CÁC THUỐC AN THẦN KINH 1 Khái niệm

1.3.1. Khái niệm

Thuốc ức chế tâm thần còn gọi là thuốc an thần kinh (ATK), thuốc an thần chủ yếu, có tác dụng chống rối loạn tâm thần thể hưng cảm, làm giảm các kích thích về tâm thần, chống hoang tưởng, ảo giác, lo sợ, tạo cảm giác thờ ơ, lãnh đạm [2].

Việc phát hiện ra tác dụng điều trị của reserpin và clopromazin đối với bệnh TTPL vào năm 1952 đã mở đầu một lĩnh vực mới trong dược lý học: dược lý tâm thần. Dược lý tâm thần nghiên cứu các thuốc có tác dụng làm dịu hoặc kích thích tâm thần, dẫn đến điều chỉnh lại một số tổn thương về hành vi, về tâm trạng, tính tình, hoặc tư duy, suy nghĩ. Thuốc ATK đầu tiên là clopromazin do Charpentier tổng hợp năm 1950 và được đưa vào sử dụng trong lâm sàng từ năm 1952. Delay và Deniker xác nhận tác dụng của chlorpromazin đối với bệnh nhân tâm thần kích động và định nghĩa thuốc ATK theo 5 tiêu chuẩn sau [7], [18], [30]:

a- Những thuốc gây trạng thái thờ ơ về tâm thần vận động. b- Làm giảm các triệu chứng tâm thần cấp và mạn tính.

c- Làm giảm sự tiến triển các triệu chứng tâm thần cấp và mạn tính. d- Gây hội chứng ngoại tháp và rối loạn thần kinh thực vật.

e- Có hiệu quả ưu thế ở phần dưới vỏ não, tham gia vào hiệu quả chống loạn thần.

1.3.2. Phân loại.

Thuốc an thần kinh được phân loại theo nhiều cách:

1.3.2.1. Theo cấu trúc hóa học

20

Bảng 1.1: Phân loại ATK theo cấu trúc hóa học

1.3.2.2. Theo tác dụng lâm sàng

Bảng 1.2: Phân loại ATK theo tác dụng lâm sàng

Nhóm tác dụng lâm sàng Tên thuốc

An thần kinh an dịu Levomepromazin, Clopromazin…. An thần kinh trung gian Thioridazin, Pipamperon…

An thần kinh đa năng Haloperidol, Flurphenazin…

An thần kinh giải ức chế Sulpirid, Thioproperazin, Loxapin…

Tuy nhiên việc phân loại thành các nhóm lâm sàng chỉ là tương đối vì tác dụng của chúng còn tùy theo liều lượng [29].

1.3.2.3. Theo thế hệ.

Nhóm Tên thuốc

Phenothiazin Clopromazin (Aminazinz), Thioridazin (Melleril), Levomepromazin (Tiserin)

Butyrophenon Haloperidol (Hadol), Trifluperidol( Triperidol)

Benzamid Sulpirid (Dogmatil), Sultoprid (Barnetil), Amisulpirid (Solian)

Thioxanthen Cloprothixen (Taractan), Flupenxitol (Emergil) Dibenzo-oxazepin

(Dibenzodiazepin)

Clozapin (Leponex), Loxapin (Loxapac), Olanzapin (Zyprexa)

Dẫn xuất Indoliqu Axypertin (Equipertine) Carpipramin Carpipramin (Prazinil)

21

Theo Hiệp hội tâm thần kinh Mỹ -APA (2012), các thuốc ATK bao gồm nhóm thuốc ATK thế hệ một (ATK I) và nhóm thuốc ATK thế hệ hai (ATK II).

Nhóm ATK I (ATK điển hình) gồm các thuốc haloperidol, clopromazin, thioridazin, levomepromazin…. được chia thành 2 nhóm theo hiệu lực điều trị: nhóm có hiệu lực cao (haloperidol, fluphenazin) và nhóm có hiệu lực thấp (clopromazin, thioridazin).

Nhóm ATK II (ATK không điển hình) bao gồm các thuốc clozapin, risperidon, olanzapin, amisulpirid, quetiapin, aripiprazol, remoxiprid, sertindol, ziprasidon, và zotepin [31].

1.3.3. Đặc điểm tác dụng

1.3.3.1. Tác dụng của thuốc ATK

Thuốc ATK chủ yếu để điều trị triệu chứng tâm thần do đó còn được gọi là thuốc chống loạn thần. Thuốc ATK có 3 tác dụng:

- Tác dụng chống những triệu chứng dương tính như hoang tưởng, ảo giác. - Tác dụng êm dịu làm giảm những kích động vận động và lo âu.

- Tác dụng chống những triệu chứng âm tính và sự sa sút ở bệnh nhân TTPL.

Thuốc chống loạn thần không làm tăng sự quen thuốc hoặc lệ thuộc thuốc và tương đối an toàn khi dùng quá liều.

1.3.3.2. Tác dụng theo thế hệ

Thuốc ATK I có tác dụng điều trị tương đương tác dụng ngoại tháp của chúng, do tác dụng đối kháng thụ thể dopamin 2 (D2). Nhóm này có hiệu lực làm giảm hầu hết các triệu chứng của TTPL, các triệu chứng dương tính như hoang tưởng, ảo giác; ít tác dụng với các triệu chứng âm tính như: cảm xúc cùn mòn, tự kỷ.

22

Thuốc ATK II với liều điều trị TTPL ít gây hội chứng ngoại tháp, do cơ chế đối kháng cả thụ thể serotonin và dopamin, nhưng liên kết yếu với thụ thể dopamin. Các thuốc ATK II có hiệu lực trên cả triệu chứng dương tính và âm tính, có tác dụng tốt hơn trong ngăn ngừa tái phát so với ATK I. Các thuốc ATK II có hiệu lực điều trị tương đương với ATK I, clozapin có tác dụng tốt hơn trên bệnh nhân tâm thần kháng thuốc.

1.3.4. Cơ chế tác dụng của các an thần kinh.

Ức chế thụ thể dopamin ở não mà quan trọng nhất là thụ thể D2.

Ức chế các thụ thể khác như serotonin, -adrenergic, cholinergic và histamin H1.

Hiện có 5 loại thụ thể dopamin từ D1 đến D5. Khi vào cơ thể, thuốc an thần kinh có thể gắn vào tất cả các thụ thể này nhưng ở mức độ khác nhau. Tác dụng chống loạn thần như hoang tưởng, ảo giác, căng trương lực chủ yếu liên quan tới khả năng ức chế thụ thể D2 ở não. Khi thuốc an thần kinh ức chế trên 65% số thụ thể D2 thì bắt đầu có hiệu quả điều trị. Tuy nhiên khi thuốc an thần kinh ức chế quá 80% số thụ thể D2 thì bệnh nhân bắt đầu có tác dụng phụ là ngoại tháp. Với các thuốc an thần kinh cổ điển thì khoảng liều ức chế từ 65% đến 80% số thụ thể D2 là rất gần nhau, do vậy các thuốc này hay gây ra tác dụng ngoại tháp. Còn các thuốc an thần kinh mới như clozapin, olanzapin... khoảng liều ức chế dopamin từ 65% lên 80% là rất xa nhau, điều này là một phần lý do giải thích tại sao bệnh nhân dùng thuốc an thần kinh mới ít có tác dụng ngoại tháp [10], [21].

Các thuốc ATK thế hệ thứ 2 điều hoà cân bằng dopamin ở vỏ trán trước và dưới vỏ bằng hai cách:

+ Đối kháng yếu thụ thể D2 dưới vỏ có tác dụng chống loạn thần không gây hội chứng ngoại tháp.

23

chứng dương tính và âm tính ở bệnh nhân TTPL. Thuốc an thần kinh mới có tác dụng ức chế mạnh serotonin có tác dụng làm giảm triệu chứng dương tính ở bệnh nhân TTPL mạn tính [10]. Đối kháng mạnh thụ thể 5-HT2A (serotonin 2A) làm tăng dopamin vỏ trán trước, làm giảm nhẹ dopamin dưới vỏ do đó có tác dụng chống loạn thần, cải thiện các triệu chứng âm tính, cảm xúc, nhận thức hành vi ở bệnh nhân.

1.3.5. Tác dụng không mong muốn của thuốc an thần kinh.

Các tác dụng không mong muốn của thuốc hướng tâm thần nghiêm trọng như dị ứng thuốc, nhiễm độc thuốc, hội chứng an thần kinh ác tính, viêm gan, giảm bạch cầu hạt... có thể đe dọa đến sự sống của người bệnh, gây tổn thương nghiêm trọng nhiều cơ quan nội tạng và để lại nhiều di chứng nặng nề, ảnh hưởng đến sức khỏe người bệnh [3], [7]. Các tác dụng không mong muốn khác như hội chứng Parkinson do thuốc, rối loạn thần kinh thực vật, tăng trọng lượng cơ thể... làm rối loạn tạm thời chức năng một số cơ quan nội tạng trong cơ thể, ảnh hưởng đến sinh hoạt của người bệnh [4], [30].

1.3.5.1. Các rối loạn vận động.

- Rối loạn vận động cấp: thường xuất hiện lúc bắt đầu điều trị (trung bình vào ngày thứ ba hoặc thứ tư). Hay gặp hơn khi sử dụng các an thần kinh đa năng và hoạt hoá ở liều thấp [3], [7].

+ Bệnh nhân có các cơn loạn trương lực cơ ở vùng miệng lưỡi như há hốc mồm, cứng hàm, thè lưỡi, co cứng các cơ miệng và quanh miệng, khó nuốt, vẹo cổ, xoắn vặn người, nghẹo cổ, cong lưng tôm, ưỡn người, cong cột sống, cơn xuất hiện ở các cơ vận nhãn như mắt trợn ngược lên trần nhà và gia tăng duỗi cơ vùng gáy.

+ Rối loạn loạn động cấp thường kèm theo lo sợ nhưng không thay đổi ý thức.

24

- Bất động: chậm chạp vận động, cảm xúc thờ ơ, ngủ gà nhưng không ngủ thực sự, nét mặt ít biểu cảm, nhìn cố định, lời nói đơn điệu... Hội chứng bất động tăng trương lực (hội chứng Parkinson do thuốc ATK) biểu hiện bằng sự chậm chạp vận động, tăng trương lực cơ, uốn sáp, mất vận động tự động, giữ nguyên dáng..., run khi nghỉ và run tư thế, nhịp chậm, run tăng lên khi xúc động, bị lạnh, mệt mỏi, tăng tiết nước bọt [18].

- Hội chứng tăng vận động: đặc trưng bởi sự khó chịu chung như trạng thái rất khó chịu với BN, sự bồn chồn bất an, đứng ngồi không yên, bất ổn trong cơ thể, lo âu, bứt rứt chân tay. Các triệu chứng có thể phối hợp với tăng trương lực hoặc xuất hiện đơn độc, hay xảy ra khi dùng ATK thuộc nhóm butyrophenon, thioxanthen...

- Rối loạn loạn động muộn: là biến chứng nghiêm trọng khi điều trị ATK kéo dài (thường là trên 2 năm), hay xuất hiện vào lúc giảm hay ngừng điều trị. Gặp nhiều hơn với các ATK đa năng hay giải ức chế, gặp nhiều ở người bệnh trên 50 tuổi và nữ gặp nhiều hơn nam.

Rối loạn xuất hiện đầu tiên ở vùng miệng lưỡi bằng các cử động nhai, cơ môi, làm méo mặt, giật cơ. Triệu chứng có thể lan tới các trục tay và chân như lắc mình, núng nính, giậm chân. Có thể có những cử động bất thường ở tay như múa giật, múa vờn. Đặc trưng là loạn động của môi “ hội chứng mõm thỏ ”. Có thể phải dừng điều trị hoặc cho ATK liều thấp [4], [30].

1.3.5.2. Các biểu hiện về thần kinh thực vật

- Tác dụng KMM trên hệ tim mạch: + Nhịp xoang nhanh: 90-110 lần/ph.

+ Hạ huyết áp khi thay đổi tư thế, thường gặp khi sử dụng các an thần kinh êm dịu như levomepromazin, clorpromazin.

25

- Tác dụng trên điều hoà thân nhiệt: giảm hoặc tăng thân nhiệt.

- Hội chứng an thần kinh ác tính: thường xảy ra khi mới sử dụng hoặc sau 2-3 tuần sử dụng ATK, có thể gặp ở BN thay đổi thuốc an thần kinh khi đang được điều trị lâu dài, ở người già, ở những BN lần đầu tiên sử dụng ATK, sử dụng đường tiêm, có tiền sử bệnh não, những người nghiện rượu, nghiện ma tuý đồng thời với điều trị bằng ATK [30].

Dấu hiệu báo động là sự tăng dần thân nhiệt trong vòng 36-48h (không do nhiễm trùng, say nắng). Sự tăng này kèm theo sự trầm trọng thêm của các triệu chứng ngấm thuốc.

Tiến triển trong vài giờ, nhiệt độ của BN có thể tăng tới 40C cùng với các triệu chứng xanh nhợt, vã mồ hôi, tăng tiết nước bọt, hội chứng ngoại tháp mạnh, co cứng và bất động, nhịp tim nhanh: 130-140lần/phút, HA thay đổi, không ổn định, ý thức thường không rối loạn nhưng bệnh nhân mệt lả, lo âu. Nếu không được điều trị kịp thời thì bệnh nhân có thể dẫn đến hôn mê và tử vong [32].

Ngoài các tác dụng không mong muốn trên, các thuốc ATK còn có các tác dụng không mong muốn khác như rối loạn nội tiết (tăng tiết sữa cả nam lẫn nữ, tăng cân, bất lực tình dục ở nam, mất kinh ở nữ...), các rối loạn tâm thần thứ phát (buồn ngủ, lú lẫn, giảm cảm xúc, trầm cảm...) [18].

1.3.5.3. Tai biến hiếm gặp

Chết đột ngột: rất hiếm xảy ra, cơ chế tử vong có thể là do rung tâm thất hoặc suy hô hấp do hít phải thức ăn ói ra trong cơn động kinh toàn thể do thuốc.

Giảm và mất bạch cầu đa nhân: hiếm xảy ra nhưng rất nặng, cần theo dõi công thức máu chặt chẽ, ngừng hoặc giảm ATK khi bạch cầu dưới 4000. Hay gặp do clozapin, thuốc này gây giảm bạch cầu hạt ở 1-2% bệnh nhân được điều trị [3], [7].

26

Hội chứng an thần kinh ác tính: tỷ lệ tử vong chiếm 20%. Cần chuyển ngay bệnh nhân đến phòng cấp cứu hồi sức, ngưng ngay các thuốc ATK và điều trị các biến chứng. Điều trị dùng hai loại thuốc Bromocriptin (hoặc những thuốc đồng vận acetylcholinergic như amantadin) và dantrolen.

1.3.6. Tương tác thuốc

1.3.6.1. Khái niệm về tương tác thuốc

Tương tác thuốc là hiện tượng xẩy ra khi nhiều thuốc được sử dụng đồng thời. Sự phối hợp này làm thay đổi tác dụng hoặc độc tính của một trong những thứ thuốc đó [11] .

- Tỷ lệ các phản ứng có hại (ADR) khi kết hợp nhiều loại thuốc sẽ tăng theo cấp số nhân. Một thống kê dịch tễ học cho thấy tỷ lệ ADR là 7% ở bệnh nhân dùng phối hợp 6-10 loại thuốc, nhưng tỷ lệ này sẽ là 40% khi dùng phối hợp 16- 20 loại [5].

+ Tương tác có thể gây hại, như bệnh nhân dùng thuốc chống trầm cảm ức chế mono amino oxydase (IMAO) lên cơn tăng huyết áp cấp tính đe dọa tính mạng nếu chế độ ăn quá nhiều tyramin (chế phẩm từ sữa, phomat; hội chứng phomat (cheese syndrome).

+ Tương tác thuốc có khi làm giảm hiệu lực thuốc.

+ Tương tác thuốc đôi lúc mang lại lợi ích đáng kể, như phối hợp thuốc hạ huyết áp với thuốc lợi tiểu để điều trị tăng huyết áp.

+ Tương tác thuốc có thể vừa lợi vừa hại (con dao 2 lưỡi), ví dụ kết hợp rifampicin với isoniazid để chống trực khuẩn lao (có lợi), nhưng dễ gây viêm gan (có hại) [4].

27

- Tương tác dược động học: là tương tác xảy ra trong quá trình thuốc ở giai đoạn hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ thuốc. Hậu quả của tương tác dược động học là sự thay đổi nồng độ của thuốc trong huyết tương, dẫn đến thay đổi tác dụng lý hoặc độc tính. Tương tác này xẩy ra trong suốt quá trình tuần hoàn của thuốc trong cơ thể, khó đoán trước, không liên quan đến cơ chế tác dụng của thuốc [11].

- Tương tác dược lực học: là tương tác xảy ra tại các đích tác dụng của thuốc hoặc ảnh hưởng trên cùng một hệ thống sinh lý. Ví dụ: Tương tác đối kháng; tương tác hiệp đồng tác dụng... Các thuốc ATK khi sử dụng cùng với nhau chủ yếu là tương tác theo cơ chế này. Clopromazin (aminazin) là ví dụ rất điển hình của tác dụng hiệp đồng tác dụng: Clopromazin khi phối hợp với các thuốc mê, thuốc giảm đau, rượu, thuốc tê, cura, thuốc ngủ, an thần, chống động kinh ..., hậu quả của tương tác này làm tăng tác dụng trên hệ thần kinh trưng ương, có khi xảy ra rất nghiêm trọng [4].

1.3.6.3. Tương tác thuốc với thức ăn, đồ uống.

- Tùy vào bản chất của thuốc mà đồ ăn, thức uống sẽ tương tác với thuốc theo chiều hướng có lợi hoặc gây hại. Trong phạm vi đề tài nghiên cứu, chúng tôi không đi sâu vào vấn đề này. Tuy nhiên đối với thuốc ATK thì tương tác với với rượu là rất đáng chú ý.

- Thuốc ATK tương tác với rượu theo cả cơ chế dược động học và dược lực học. Về cơ bản, tương tác này là không có lợi và rất khó kiểm soát, do đó khi sử dụng thuốc ATK trong điều trị TTPL thì cần hạn chế tối đa hoặc cấm sử dụng uống cùng rượu với các thuốc ATK [4].

28

Ngày nay, việc tra cứu các cặp tương tác thuốc-thuốc thường được sử dụng dựa trên các tài liệu cấp 3 chuyên về tương tác thuốc hoặc phần mềm tra cứu tương tác thuốc như sau:

Một số tài liệu sử dụng để tra cứu tương tác thuốc: Tương tác thuốc và chú ý khi sử dụng (Bộ Y tế), Dược thư quốc gia Việt Nam (Bộ Y tế), phần tra cứu tương tác thuốc trong Vidal. Drug interactions (Ivan H Stockley). Drug interaction facts (David S.Tatro, PharmD, 2003).

Sử dụng phần mềm tra cứu: hiện nay có nhiều phần mềm tra cứu tương tác thuốc ra đời với ưu điểm cho phép phát hiện và đưa ra những thông tin về tương tác thuốc một cách đầy đủ và nhanh chóng, hỗ trợ khả năng tra cứu, phân loại, đánh giá thông tin về ảnh hưởng của thuốc. Một trong số các phần mền này là Micromedex Drug Interaction, Drug interaction facts hay Mims Interaction. Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng phần mềm tra cứu Micromedex Drug Interaction để tra cứu thông tin của các cặp tương tác thuốc ATK.

29

Chương 2: