(Drug- induced nephrotoxicity)
Phần này đề cập đến các thuốc có độc tính trên thận, loại trừ các thuốc gây độc tính trên thận do làm tổn thương các tổ chức khác ngoài thận: ví dụ như gan hoặc cơ xương.
Các chữ viết tắt được sử dụng trong phần này: Clcr - Độ thanh thải creatinin
Crs - Nồng độ creatinin huyết thanh GFR - Tốc độ lọc của tiểu cầu thận mOsm - Milliosmol
Thuốc Thông tin
Acetaminophen
1/1000<ADR<1/100. Đã có báo cáo về các trường hợp hoại tử ống thận, thường có liên quan đến độc tính trên gan do quá liều cấp tính. Độc tính trên thận của acetaminophen là do tác dụng trực tiếp hay do tổn thương gan còn là vấn đề gây tranh luận. Việc sử dụng acetaminophen kéo dài (liều tích lũy 1-5kg) có thể có liên quan với sự tiến triển của suy thận mãn. Chưa có đủ các bằng chứng về mối liên quan giữa việc sử dụng acetaminophen đơn độc với các bệnh lý thận do dùng thuốc giảm đau.
Acetazolamid
1/1000<ADR<1/100. Điều trị chứng tăng nhãn áp bằng acetazolamid làm tăng 10 lần nguy cơ bị sỏi thận. Người ta đã xác định được sỏi calci phosphat và calci oxalat.
Acyclovir
Acyclovir được tập trung trong nước tiểu và sự kết tủa của thuốc trong ống góp với hậu quả là bệnh lý tắc nghẽn ở thận thường xảy ra khi dùng liều cao (500mg/m2) tiêm tĩnh mạch; thuốc dùng đường uống hình như không gây bệnh lý này. Bổ sung nhiều nước (100-150 ml nước tiểu/h) và kéo dài khoảng 1-2h có thể giảm thiểu nguy cơ. Chức năng thận thường trở về bình thường trong vòng 6 tuần sau khi ngừng thuốc.
Aldesleukin ADR>1/100. Hầu hết các bệnh nhân dùng aldesleikin đều bị suy thận cấp biểu hiện bằng giảm độ thanh thải, thiểu niệu hoặc vô niệu và bí tiểu. Phần lớn các bệnh nhân hồi phục trong vòng 1 tuần sau khi ngừng dùng thuốc, nhưng một số người phải cần trên 1 tháng.
Allopurinol
Viêm cầu thận, viêm thận kẽ, và xơ hóa kẽ hiếm khi xảy ra ở các bệnh nhân điều trị bằng allopurinol. Phần lớn các trường hợp có liên quan tới các phản ứng quá mẫn toàn thân với allopurinol (hội chứng quá mẫn allopurinol).
Aminoglycosid (AMG)
Hoại tử ống thận gần xảy ra ở khoảng 30% bệnh nhân điều trị bằng AMG kéo dài hơn 7 ngày. Biểu hiện đầu tiên thường được phát hiện là tăng Crs không có triệu chứng kèm theo. Các tổn thương thận do AMG có liên quan đến tổng liều dùng và thời gian điều trị. Hồi phục một phần đến toàn bộ chức năng thận có thể xảy ra vài tuần sau khi ngừng thuốc. Kiểm soát nồng độ AMG huyết tương và kiểm tra chức năng thận định kỳ có thể giúp xác định độc tính trên thận của thuốc.
Neomycin là AMG có độc tính cao nhất trên thận và streptomycin là thuốc ít gây độc với thận nhất. Tất cả các AMG khác đang được bán trên thị trường có khả năng gây độc trên thận ở mức trung gian.
Cần tránh phối hợp AMG với các thuốc khác cũng gây độc trên thận.
Amphotericin B Suy thận nhẹ và vừa xảy ra ở 50% bệnh nhân và suy thận nặng gặp ở 8%. Thuốc làm giảm lưu lượng huyết tương qua thận đồng thời làm tổn thương cầu thận và ống thận. Phần lớn các bệnh nhân bị ảnh hưởng đến sức lọc cầu thận (GRF) nhưng GRF thường ổn định ở khoảng 20 - 60% mức bình thường và có thể không hồi phục trong vòng vài tháng sau khi ngừng thuốc. Tổn thương ống lượn xa có thể dẫn tới mất khả năng cô đặc nước tiểu, nhiễm acid ống thận và rối loạn điện giải (thường gặp nhất là giảm K+, Na+ và Mg++ huyết. Các tác dụng này có thể liên quan đến liều; nhiều bệnh nhân đáp ứng tốt với việc ngừng thuốc tạm thời hoặc giảm liều. Tần suất gặp độc tính trên thận tăng khi liều tích lũy tăng lên. Một số nhà nghiên cứu cho rằng tổng liều của amphotericin B dạng dùng thông thường chỉ nên giữ ở mức dưới 3-5g. Độc tính tăng khi dùng đồng thời cùng với các thuốc khác cũng độc với thận, đặc biệt là cyclosporin. Cung cấp thêm natri (ví dụ 1 lít nước muối sinh lý IV/ngày) làm giảm tần suất và mức độ độc với thận của amphotericin B.
Azacitidin Giảm chức năng ống lượn gần và xa, đa niệu, glucose niệu và giảm bicarbonat huyết hiếm xảy ra khi điều trị bằng azacitidin.
Carboplatin Mặc dù ít độc trên thận hơn cisplatin, nhưng điều trị bằng carboplatin thường làm giảm GFR và làm tăng mất điện giải (đặc biệt là calci và magnesi). Bệnh nhân có suy thận tiềm tàng và những người không bổ sung đủ nước trong quá trình điều trị có nguy cơ cao nhất.
Cephalosporin
Các kháng sinh cephalosporin (và cephamycin) có khả năng gây viêm thận kẽ như các penicillin (hiếm gặp). Tăng BUN và Crs ít xảy ra. Các cephalosporin mới ít độc trên thận hơn các cephalosporin cũ như cephalothin.
Chống viêm không steroid (NSAID)
Các NSAID, bao gồm cả các chất ức chế COX -2 có thể làm giảm Clcr và gây suy thận do ức chế tổng hợp prostaglandin dẫn đến thay đổi tuần hoàn thận. Các tác dụng này thường nhẹ và hồi phục. Tỷ lệ thường thấp (0,5-1% số bệnh nhân), nhưng một số bệnh nhân có nguy cơ tăng lên; các yếu tố thuận lợi là tuổi cao, suy thận tiềm ẩn và tình trạng giảm tưới máu thận (ví dụ mất muối, giảm huyết áp, dùng thuốc lợi tiểu, xơ gan, và suy tim xung huyết). Viêm thận kẽ cấp tính có hồi phục và hoại tử hiếm khi xảy ra. Hiện nay, chưa thể phân loại chính xác tỷ lệ mắc phải của mỗi loại NSAID. Fenoprofen là NSAID có liên quan nhiều nhất đến viêm thận kẽ và hội chứng thận hư.
Cidofovir Protein niệu thường xảy ra trong khi điều trị bằng cidofovir. Probenecid làm giảm tỷ lệ mắc và lượng protein niệu và phải được dùng cùng cidofovir.
Cisplatin Suy ống thận gần phụ thuộc liều là nguyên nhân chủ yếu hạn chế việc sử dụng cisplatin và có thể xảy ra ở 50-75% số bệnh nhân. Clcr giảm còn 60-80% mức bình thường khi dùng thuốc lặp lại. Tổn thương nhiều nhất xảy ra trong tháng đầu tiên điều trị và có nhiều khả năng xảy ra hơn khi dùng thuốc lặp lại sau khoảng thời gian ngắn. Bù nước bắt buộc và lợi tiểu bằng manitol có thể làm giảm độc tính trên thận, ít nhất là trong liệu trình điều trị đầu tiên. Mất magnesi và calci là những biểu hiện hay gặp của độc tính trên thận do cisplatin. Các ảnh hưởng trên thận của cisplatin có thể vẫn còn phát hiện được trong vòng 6 tháng sau khi ngừng thuốc.
Cyclosporin
Độc tính trên thận phụ thuộc liều xảy ra ở 30-50% số bệnh nhân điều trị bằng cyclosporin và làm hạn chế việc sử dụng thuốc này. Giảm liều thường làm giảm độc tính trên thận. Thuốc làm giảm GFR, giảm chức năng ống thận, viêm thận kẽ, tăng huyết áp, bí tiểu và tăng kali máu. Cyclosporin làm co động mạch trước cầu thận, có thể dẫn đến bệnh lý động mạch mạn tính và teo ống thận nếu không giảm liều. Độc tính trên thận của cyclosporin thường hồi phục trong vòng 6 tháng đầu điều trị, nhưng nguy cơ suy thận lâu dài tăng theo thời gian. Các thuốc chẹn kênh calci làm giảm tỷ lệ gây độc trên thận do cyclosporin ở các bệnh nhân ghép thận.
Demeclocyclin Thuốc này có thể gây bệnh đái tháo nhạt có nguồn gốc từ thận, tác dụng này thường phụ thuộc liều (tuy không phải với mọi trường hợp).
Fluoroquinolon Viêm thận kẽ cấp tính có liên quan tới việc sử dụng các kháng sinh nhóm fluoroquinolon, thường gặp với ciprofloxacin. Nghi ngờ là do cơ chế quá mẫn nhưng chưa được khẳng định. Gặp phần lớn các bệnh nhân >50 tuổi.
Foscarnet 1/1000<ADR<1/100. Hoại tử ống thận cấp xảy ra thường xuyên khi dùng foscarnet. Bù nước bằng dung dịch muối đẳng trương làm giảm tần xuất và mức độ độc trên thận.
Furosemid Sử dụng liều cao furosemid (5-10 mg/kg/ngày) ở người lớn bị suy tim xung huyết dai dẳng có thể làm giảm 40% Clcr. Calci hóa thận và sỏi thận xảy ra ở trẻ sơ sinh thiếu cân điều trị bằng furosemid có thể gặp tới 64%. Các ảnh hưởng này thường hồi phục sau khi ngừng thuốc.
Globulin miễn dịch ADR<1/1000. Globulin miễn dịch tiêm tĩnh mạch có thể gây ra suy thận cấp có hồi phục cả sau khi dùng thuốc lần đầu hay lặp lại. Nguyên nhân của suy thận cấp không phải là do bản thân globulin miễn dịch mà là do một lượng lớn đường sacarose được sử dụng trong một số chế phẩm globulin miễn dịch để làm giảm sự tạo thành khối kết tụ globulin miễn dịch. Các tổn thương do sự xâm nhập lượng lớn dung dịch có độ thẩm thấu cao vào thận. Các chế phẩm được ổn định bằng maltose và dextrose có cùng hoạt tính nhưng không có trường hợp độc với thận nào được ghi nhận trong y văn.
Indinavir 1/1000<ADR<1/100. Indinavir có thể kết tinh thành tinh thể ở đường tiết niệu. Tinh thể niệu xảy ra ở phần lớn các bệnh
nhân điều trị indinavir, nhiều trường hợp tiến triển thành sỏi thận; bù nước tốt (2-3L dung dịch/ngày) làm giảm sự tạo thành các tinh thể này.
Lithi ADR>1/100. Lithi thường gây ra đái tháo nhạt nguồn gốc thận, trong đó có ít nhất một số ca có liên quan đến liều dùng. Các ảnh hưởng này nhẹ và thường hồi phục khi ngừng thuốc. Điều trị kéo dài (10-15 năm) làm tăng tỷ lệ bệnh nhân có giảm Clcr và giảm khả năng cô đặc nước tiểu, những tác dụng này thường không hồi phục kể cả khi ngừng thuốc. Các trường hợp bị viêm thận kẽ và hội chứng thận hư cũng được báo cáo.
Manitol ADR<1/1000. Liều cao (>200g/ngày hoặc >400g/2 ngày) có liên quan đến suy thận thiểu niệu cấp tính. Mặc dù ở liều thấp thuốc tác dụng như một chất giãn mạch nhưng ở liều cao, thuốc lại gây co mạch thận. Giữ mức chênh lệch thẩm thấu không quá 55 mOsm/kg có thể hạn chế nguy cơ này. Suy thận cấp có thể cần 7-10 ngày để hồi phục và thẩm phân máu có thể rút ngắn thời gian hồi phục xuống 1-2 ngày.
Methotrexat Thuốc này gây độc trực tiếp trên thận ở liều cao, gây ra hoại tử ống thận cấp. Suy thận cấp xảy ra ở 30-50% số bệnh nhân điều trị với liều cao methotrexat. Phần lớn các trường hợp hồi phục trong vòng 3 tuần. Methotrexat thải trừ chủ yếu qua thận ở dạng không biến đổi và độc tính trên thận là do chính sự tăng nồng độ methotrexat trong huyết tương. Khoảng 20% số tử vong có liên quan đến việc sử dụng methotrexat là do suy thận cấp. Thuốc và các sản phẩm chuyển hóa của nó lắng đọng ở ống lượn xa. Kiểm soát chặt chẽ nồng độ thuốc trong huyết thanh và điều chỉnh liều phù hợp cũng như bổ sung nhiều nước và kiềm hóa nước tiểu trong quá trình dùng thuốc có thể hạn chế nguy cơ gây độc trên thận.
Methoxyfluran Đái tháo nhạt nguồn gốc thận, tổn thương ống lượn gần và viêm thận kẽ đã được báo cáo. Độc tính trên thận của methoxyfluran cho thấy phụ thuộc vào liều và có thể là do tăng nồng độ ion fluorid lưu thông trong máu. Fluorid gây giảm chức năng ống lượn xa do ức chế vận chuyển Na+ và Cl- trong nhánh lên của quai Henlé và làm giảm đáp ứng với các hormon chống bài niệu (ADH). Đã gặp tinh thể oxalat
đường niệu khi gây mê bằng methoxyfluran.
Mitomycin Hoại tử ống thận xảy ra nhiều nhất khi dùng mitomycin hàng ngày, tuy nhiên cũng gặp cả ở các bệnh nhân điều trị cách quãng như các khuyến cáo gần đây. Độc tính trên thận có thể liên quan đến tổng liều điều trị, nguy cơ suy thận tăng khi tổng liều vượt quá 30mg/m2. Khởi phát có thể chậm sau nhiều tháng.
Muối vàng
Tổn thương gồm viêm màng tiểu cầu thận và protein niệu, tỷ lệ gặp ở 3-10% bệnh nhân điều trị muối vàng đường tiêm. Đái ra máu vi thể và hội chứng thận hư ít xảy ra hơn. Một nửa số ca bị protein niệu xảy ra trong 6 tháng đầu tiên điều trị. Hoại tử ống thận cấp và viêm thận kẽ cũng gặp rải rác. Mặc dù bệnh nhân có thể phải mất tới 18 tháng mới hồi phục được nhưng suy thận vĩnh viễn sau khi ngừng thuốc ít khi xảy ra. Có bằng chứng về cơ chế miễn dịch và độc tính trực tiếp trong độc tính của muối vàng trên thận. Auranofin dùng đường uống cho thấy ít độc hơn các muối vàng dùng đường tiêm.
Nitrourea Nitrourea có thể gây độc âm thầm trên thận ở các bệnh nhân điều trị dài ngày. Lomustin là thuốc có khả năng gây độc mạnh nhất. Một số trường hợp suy chức năng thận vĩnh viễn đã được ghi nhận.
Omeprazol ADR<1/1000. Viêm thận kẽ hiếm xảy ra trong khi điều trị bằng omeprazol. Khởi phát thường sau 2 tuần đến 6 tháng của đợt điều trị omeprazol.
Penicillamin 1/1000<ADR<1/100. Protein niệu mức độ từ nhẹ đến vừa xảy ra ở 7- 30% số bệnh nhân viêm khớp dạng thấp được điều trị dài ngày (>6 tháng) bằng penicillamin. Phần lớn các trường hợp xảy ra trong năm đầu tiên. Protein niệu thường lành tính và hồi phục chậm trong vòng 6-12 tháng; cũng gặp hội chứng thận hư nhưng không nhiều. Các tổn thương có thể là viêm quanh màng tiểu cầu thận (perimembranous glomerulonephritis) do lắng đọng phức hợp kháng nguyên - kháng thể trên màng đáy của thận.
Penicillin và các thuốc cùng nhóm
Viêm thận kẽ đã được báo cáo với phần lớn các penicillin. Methicillin là penicillin gây bệnh nhiều nhất (tỷ lệ khoảng 10-16%), nguyên nhân của sự vượt trội này chưa rõ. Viêm thận kẽ do các penicillin là một phản ứng miễn dịch, hay gặp
nhất khi điều trị dài ngày. Phản ứng này thường đi kèm với các dấu hiệu khác của quá mẫn như sốt, nổi ban, tăng bạch cầu ưa eosin; đái ra máu cũng có thể xảy ra. Giảm chức năng thận có thể không kèm thiểu niệu nên thể tích nước tiểu không phải là thông số tin cậy để theo dõi tình trạng này. Thường hồi phục trong vòng vài tuần sau khi ngừng thuốc.
Pentamidin Các thử nghiệm lâm sàng tiến cứu dùng pentamidin tiêm tĩnh mạch trong điều trị viêm phổi do Pneumocystis carinii cho thấy độc tính trên thận gặp ở 4-66% bệnh nhân. Khởi đầu thường 8-12 ngày sau khi bắt đầu điều trị.
Plicamycin Liều cao (50mcg/kg/ngày) gây suy thận ở 40% bệnh nhân, trong đó có một số ca tử vong do suy thận cấp. Độc tính trên thận rất ít gặp ở liều thông thường (25-30mcg/kg/ngày) hoặc thấp hơn.
Polymyxin Tác dụng bất lợi trên thận xảy ra ở khoảng 20% số bệnh nhân dùng colistimethat đường tiêm. Hoại tử ống thận là tổn thương được mô tả nhiều nhất nhưng viêm thận kẽ cũng đã được báo cáo. Liều cao, điều trị dài ngày và suy thận là các yếu tố thuận lợi. Tổn thương thận do polymyxin thường hồi phục trong phần lớn trường hợp, tuy nhiên ở một số bệnh nhân vẫn tiếp tục tiến triển xấu sau khi ngừng thuốc.
Rifampin ADR<1/1000. Hoại tử ống thận cấp là tổn thương thường gặp nhất. Đây có thể là phản ứng quá mẫn và thường xảy ra khi dùng chế độ liều không liên tục hoặc ngắt quãng, tuy vậy cùng gặp ở một số trường hợp khi điều trị liên tục.
Streptozocin Độc tính trên thận là tác dụng bất lợi thường gặp nhất làm hạn chế liều dùng của thuốc. Tỷ lệ tăng lên khi dùng kéo dài. Liều <1,5g/m2/tuần ít gây độc hơn. Các tổn thương ở cầu thận và ống thận. Cần ngừng thuốc ngay khi phát hiện có tổn thương thận.
Sulfonamid kháng khuẩn
Các sulfonamid cũ ít tan và bị kết tinh thể ở đường niệu. Tinh thể niệu xảy ra ở 8-29% số bệnh nhân điều trị bằng sulfadiazin; suy thận có triệu chứng chủ yếu do sỏi thận xảy ra ở 2-8%. Tỷ lệ lắng đọng thuốc ở đường niệu chỉ khoảng < 0,3% ở bệnh nhân dùng các sulfonamid tan nhiều hơn và có bù đủ nước. Viêm thận kẽ, viêm tiểu cầu thận và hoại tử ống thận hiếm xảy ra. Các phản ứng này có nguồn gốc dị ứng.
Tetracyclin và các thuốc cùng nhóm
Hội chứng Fanconi đặc trưng bởi tổn thương ống thận kèm theo protein niệu, glucose niệu, và rối loạn điện giải có liên
quan đến việc sử dụng các chế phẩm tetracylin hết hạn. Nhờ những thay đổi trong qui trình sản xuất, hội chứng này ngày