+ Kết quả phân tích phổ IR
Hợp chất 2 đã thấy xuất hiện nhóm N-H amid và –C=O amid với các đỉnh hấp thụ tương ứng là 3326 cm-1 vào 1656 cm-1 chứng tỏ phản ứng acetyl hóa đã xảy ra [Phụ lục 1].
Phổ IR của hợp chất 4 đã thấy mất đi các đỉnh của O-H phenol tự do và của O-H liên kết hydro. Điều này chứng tỏ phản ứng O-methyl hoá đã xảy ra. Xuất hiện đỉnh hấp thụ 1742 cm-1 của nhóm -C=O ester và đỉnh hấp thụ 1656 cm-1 của nhóm -C=O amid chứng tỏ phân tử đã có nhóm ester và nhóm amid [Phụ lục 2].
Hợp chất 5 đã thấy xuất hiện nhóm –O-H có đỉnh hấp thụ 3350 cm-1 và phổ IR có các đỉnh hấp thụ trong vùng 3100-3300 của O-H liên kết hydro, chứng tỏ phản ứng khử đã xảy ra [Phụ lục 3].
Hợp chất 6 đã thấy xuất hiện nhóm -S=O có đỉnh hấp thụ 1328 cm-1 và các đỉnh hấp thụ của nhóm -O-H đã không còn xuất hiện chứng minh rằng phản ứng tosyl hóa đã thành công [Phụ lục 4].
+ Kết quả phân tích phổ MS
Các pic xuất hiện có % cao nhất đều là của [M+Na]+. Ở phổ MS của các hợp chất 4, 5, 6 đều thấy xuất hiện thêm pic [M+H]+ nhưng % thấp hơn.
Sự chênh lệch về số khối của các pic phân tử phù hợp với chênh lệch về khối lượng phân tử của các hợp chất 4, 5, 6 [Phụ lục 5,6,7].
+ Kết quả phân tích phổ 1H-NMR
Phổ 1H-NMR của hợp chất 4 xuất hiện các tín hiệu proton của các nhóm CH3-O, CH3-CO, CH3-CH2-O chứng tỏ các phản ứng acetyl hóa, ester hóa, methyl hóa đều đã xảy ra [Phụ lục 8].
Kết quả phổ của hợp chất 5 so với hợp chất 4 đã thấy mất đi các tín hiệu của nhóm CH3-CH2-O và thấy xuất hiện thêm tín hiệu của nhóm -CH2- OH. Điều này chứng minh phản ứng khử đã diễn ra [Phụ lục 9].
Các tín hiệu proton của hợp chất 6 so với hợp chất 5 chứng tỏ sự xuất hiện thêm một vòng thơm, xuất hiện thêm tín hiệu của nhóm CH3-Ar. Tín hiệu của 2 proton vị trí C1 bị tách ra làm Hα và Hβ và chuyển về vùng có trường cao hơn chứng tỏ sự xuất hiện của một nhóm thế hút điện tử gắn vào vị trí O-H của hợp chất 5. Như vậy nhóm -OTs đã được tạo thành, phản ứng tosyl hóa đã thành công [Phụ lục 10].
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
Kết luận
- Đã tiến hành được 8 phản ứng định hướng tổng hợp tamsulosin từ L- tyrosin. Sản phẩm của một số phản ứng quan trọng đã được khẳng định được cấu trúc phân tử bằng các phương pháp đo phổ MS, IR, 1H-NMR.
- Khảo sát được một số yếu tố ảnh hưởng đến phản ứng O-methyl hóa và khử hóa. Từ đó thu được các thông số tốt nhất cho phản ứng O-methyl hóa và khử hóa này.
Kiến nghị
- Tiếp tục nghiên cứu hoàn thiện quy trình tổng hợp tamsulosin từ L- tyrosin.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Tiếng Việt
1. Đặng Hanh Đệ. (1993), Bệnh học ngoại khoa, Trường Đại Học Y Hà Nội.
2. Nguyễn Văn Giang. (2013), Nghiên cứu tổng hợp liothyrolin từ L- tyrosin, Luận văn Thạc sĩ Dược học, Trường Đại Học Dược Hà Nội.
3. Vũ Đức Hoàn. (2013), Nghiên cứu tổng hợp L-dopa từ L-tyrosin, Khoá luận Tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.
4. Nghiêm Thanh Hoàng. (2005). Khảo sát một số phương pháp điều chế L-cystin từ tóc, sừng, Khoá luận Tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.
5. Nguyễn Đình Luyện. (2009), Kỹ thuật hoá dược I, Trường Đại học Dược Hà Nội.
6. Hồ Hoàng Nhân. (2009), Nghiên cứu cải tiến quy trình thuỷ phân Keratin và bán tổng hợp N-acetyl-L-cystein, Luận văn Thạc sĩ Dược Học, Trường Đại học Dược Hà Nội.
7. Nguyễn Thị Ninh (2008), Nghiên cứu cải tiến quy trình điều chế L- cystin làm nguyên liệu bán tổng hợp N-acetyl-L-cystein, Khoá luận Tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội.
Tiếng Anh
8. Brady W. T. (1957), “The synthesis of O-methyl-N-acetyl-L-tyrosine”, California Institute of Technology.
9. British Pharmacopeial Commission. (2009), British Pharmacopeia, Stationery Office, Great Britain.
10. Chowdary V et al. (2004), “An improve process for the preparation of tamsulosin hydrochloride”, World Intellectual Property Organization, WO2004/016582. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
11. Dambrin V et al. (2009), “Intermediates for the synthesis of (R)- tamsulosin and of its pharmaceutically acceptable salts and process for their preparation”, United State Patent, US 7619116.
12. Demir A. S et al. (1998), “Transition Metal Compound Mediated Reduction of α-Amino Acids to 1,2-Amino Alcohols with NaBH4 in Water”, Turk J Chem, 23(2), 123-126.
13. Fernandez C. B et al. (2005), “Process for the separation of R(-)- and S(+)-5-[2-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl-2-methoxybenzene- sulphonamide”, United State Patent, US 2005/0004398 A1.
14. Franco-Salinas G. (2010), “Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tamsulosin in its modified-release and oral controlled absorption system formulations”, Clin Pharmacokinet, 49(3), 177-88.
15. Hajicek J et al. (2010), “A method of preparation of (R)-(-)-5(2- aminopropyl)-2-methoxybenzensulfonamide”, European Patent, EP1996544 B1.
16. Imai K et al. (1983), “Sulfamoyl-substituted phenethylamine derivatives and process of producing them”, United State Patent, US 4373106.
17. Jih R. H et al. (2006), “Process for preparation of tamsulosin and its derivaties”, European Patent, EP 1734036.
18. Kohno H. (1998), “Optically active 4-methoxyamphetamine from tyrosine”, Synthentic Comunication, 28(11), 1935-1945.
19. Lucas M. G. (2005), "Tamsulosin in the management of patients in acute urinary retention from benign prostatic hyperplasia", BJU International, 95(3), 354-7.
20. Periasamy M. (2000), “Methods of enhancement of reactivity and selectivity of sodium borohydride for applications in organic synthesis”,
Journal of Organometallic Chemistry, 609(2000), 137– 151.
21. Prieto J. V et al. (2006), “Enzymatic process for the preparation of an intermediate compound and use thereof for the synthesis of tamsulosin hydrochloride”, United State Patent, US 2006/0148046 A1.
22. Royal Society of Chemistry. (2006), The Merck index 13th edition,
Merck & Co. Inc, the United States.
23. Sweetman S. C. (2011), Martindale 35th edition-The Complete Drug
PHỤ LỤC Phụ lục 1. Phổ IR hợp chất 2 Phụ lục 2. Phổ IR hợp chất 4 Phụ lục 3. Phổ IR hợp chất 5 Phụ lục 4. Phổ IR hợp chất 6 Phụ lục 5. Phổ MS hợp chất 4 Phụ lục 6. Phổ MS hợp chất 5 Phụ lục 7. Phổ MS hợp chất 6 Phụ lục 8.1. Phổ 1H-NMR hợp chất 4 Phụ lục 8.2. Phổ 1H-NMR hợp chất 4 Phụ lục 8.3. Phổ 1H-NMR hợp chất 4 Phụ lục 9.1. Phổ 1H-NMR hợp chất 5 Phụ lục 9.2. Phổ 1H-NMR hợp chất 5 Phụ lục 10.1. Phổ 1H-NMR hợp chất 6 Phụ lục 10.2. Phổ 1H-NMR hợp chất 6 Phụ lục 10.3. Phổ 1H-NMR hợp chất 6