yl]acetamid
Tổng hợp (S)-N-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid theo phản ứng sau:
Chúng tôi sử dụng phương pháp của H. Kohno và cộng sự để tiến hành phản ứng khử hợp chất 4 [18]. (Phương pháp của H. Kohno tiến hành đối với một ester tương tự hợp chất 4).
Hòa tan 9,27 g (35 mmol) O-methyl-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester trong 50,0 ml ethanol 96o trong bình cầu 500ml. Làm lạnh bên ngoài bình cầu bằng nước đá tới 5oC. Thêm vào dung dịch phản ứng 3,30 g (87 mmol) NaBH4 rắn. Tiếp tục khuấy ở nhiệt độ phòng thêm 7 giờ thì phản ứng hoàn tất.
Thêm từ từ vào khối phản ứng đã được làm lạnh bằng nước đá 5,0 ml aceton để loại NaBH4 dư. Nhỏ từ từ vào hỗn hợp 6,5 ml HCl đặc để chuyển
hợp chất 5 sang dạng tự do. Cất quay đến kiệt, thu được hỗn hợp chất rắn A, thêm 5,0 ml H2O, chiết bằng ethylacetat 3 lần, mỗi lần 25,0 ml. Làm khan pha hữu cơ bằng Na2SO4 khan. Cất quay đến kiệt pha hữu cơ, thêm 10,0 ml H2O, (S)-N-[1-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]acetamid kết tinh dưới dạng tinh thể không màu.
+ Kết quả:
KL sản phẩm 7,12 g, hiệu suất 91,7%.
Nhiệt độ nóng chảy từ 97-99oC (kết tinh lại trong ethyl acetat: n-hexan tỷ lệ 1:1, 97-99oC theo tài liệu [17]).
SKLM cho một vết Rf=0,37 (dicloromethan: methanol = 9: 1).
Chúng tôi tiến hành khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng tới hiệu suất và thời gian của quá trình phản ứng khử: dung môi, tỷ lệ tác nhân khử NaBH4. Tiến hành với 0,50 g (1,9 mmol) O-methyl-N-acetyl-L-tyrosin ethyl ester, tại nhiệt độ phòng.
+ Khảo sát ảnh hưởng của dung môi.
Kết quả khảo sát với các dung môi THF, ethanol tuyệt đối, ethanol 96o, ethanol 80o (tỷ lệ tác nhân khử NaBH4: ester 4=2,5) thu được trong bảng 3.3.
Bảng 3.3. Ảnh hưởng của dung môi tới phản ứng khử
STT Dung môi Thời gian phản ứng kết thúc (giờ) Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất phản ứng (%) 1 THF Không phản ứng 0 0 2 Ethanol tuyệt đối 10h 0,34 80,81 3 Ethanol 96o 7h 0,33 78,43 4 Ethanol 80o 5h 0,29 68,92
Nhận xét:
Phản ứng khử với tác nhân NaBH4 không diễn ra với dung môi không phân cực.
Với dung môi ethanol, tăng tỷ lệ nước sẽ làm giảm thời gian phản ứng nhưng cũng làm giảm hiệu suất phản ứng. Tuy nhiên, thay ethanol tuyệt đối bằng ethanol 96o hiệu suất thay đổi không đáng kể. Do đó có thể sử dụng ethanol 96o thay thế.
+ Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tác nhân khử NaBH4: ester 4.
Khảo sát với tỷ lệ NaBH4: ester 4 là 2; 2,5; 3; 3,5 (sử dụng dung môi ethanol 96o ).
Kết quả của khảo sát được ghi lại trong bảng 3.4.
Bảng 3.4. Ảnh hưởng của tỷ lệ NaBH4: ester 4 tới phản ứng khử
STT Khối lượng NaBH4 (g) Tỷ lệ mol NaBH4: ester 4 Thời gian phản ứng kết thúc (giờ) Khối lượng sản phẩm (g) Hiệu suất phản ứng (%) 1 0,14 2 8,5 0,32 76,05 2 0,18 2,5 7 0,33 78,43 3 0,22 3 7 0,33 78,43 4 0,26 3,5 7 0,33 78,43 Nhận xét:
Tỷ lệ NaBH4 : ester 4 tăng từ 2 lên 2,5 lần thời gian phản ứng giảm nhưng khi tăng từ 2,5 lần lên 3,5 lần thời gian không giảm nữa do NaBH4 đã đạt tới trạng thái bão hòa trong ethanol 96o.
Khi tăng tỷ lệ NaBH4 trong khoảng từ 2 đến 3,5 lần so với ester 4 hiệu suất thay đổi không đáng kể.
Để tiết kiệm tác nhân NaBH4 có thể sử dụng tỷ lệ 2,5 để tiến hành phản ứng
Như vậy chúng tôi lựa chọn dung môi ethanol 96o, lượng tác nhân khử gấp 2,5 so với ester 4, điều kiện nhiệt độ phòng để tiến hành phản ứng.