Nghiên cứu được thực hiện là một nghiên cứu tiến cứu không can thiệp, các bệnh nhân được chọn vào nghiên cứu bao gồm cả bệnh nhân bảo hiểm và không có bảo hiểm đang được điều trị ngoại trú. Số lượng bệnh nhân ở mỗi thời điểm khác nhau vì có một số bệnh nhân không quay lại tái khám với nhiều lí do: bệnh nhân ở xa nên điều kiện đi lại khó khăn; bệnh nhân sau khi điều trị 1, 2 tháng chuyển về điều trị tại địa phương; bệnh nhân do công việc bận rộn không thể sắp xếp đi tái khám;…Tỉ lệ bệnh nhân tái khám ở từng thời điểm ngày càng giảm so với thời điểm ban đầu: tháng thứ nhất có 42/52 bệnh nhân (chiếm 80,77%) quay lại tái khám, tháng thứ hai có 26/52 bệnh nhân (chiếm 50,00%) quay lại tái khám, tháng thứ 3 chỉ còn 11/52 bệnh nhân (chiếm 21,15%) quay lại tái khám.
Có thể thấy, một số bệnh nhân vẫn chưa ý thức được mức độ nghiêm trọng của bệnh nên không chú trọng vào việc điều trị đều đặn. Nếu tình trạng này kéo dài thì không ít bệnh nhân sẽ gặp phải những biến chứng của ĐTĐ do không được điều trị đầy đủ từ khi phát hiện mắc bệnh.
4.2.2. Danh mục các thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 gặp trong mẫu nghiên cứu
Trong điều trị ĐTĐ typ 2, việc lựa chọn các thuốc cho bệnh nhân phụ thuộc rất lớn vào đặc điểm của từng cá thể. Vì vậy, một danh mục thuốc đa dạng sẽ góp phần tạo điều kiện cho bác sỹ tối ưu hóa việc lựa chọn thuốc phù hợp trên từng bệnh nhân. Thống kê từ các đơn thuốc ngoại trú của 52 bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu nhận thấy các thuốc được sử dụng tại Khoa Khám bệnh Phòng Nột tiết và Đái tháo đường của Bệnh viện Bạch Mai đa dạng với 7 hoạt chất thuộc các nhóm: thuốc điều trị dạng tiêm là insulin gồm insulin tác dụng nhanh, insulin bán chậm, chất tương tự insulin tác dụng chậm, hỗn hợp insulin; các thuốc điều trị dạng uống: Biguanid, Sulfonylure, Ức chế α – glucosidase, Ức chế DPP – 4. Không chỉ phong phú về mặt hoạt chất mà các dạng bào chế trong danh mục thuốc này cũng rất đa dạng: viên nén; viên nén tác dụng kéo dài; viên nén phóng thích có kiểm soát; insulin dạng hỗn dịch hay dung dịch tiêm.
Metformin là thuốc điều trị ĐTĐ typ 2 có nhiều ưu điểm như: giảm chỉ số glucose máu hiệu quả, không gây tăng cân, không gây hạ glucose máu, có tác động tốt đến các chỉ số lipid máu [27], [29]. Ngoài ra thuốc còn có giá thành hợp lý, thấp hơn so với các thuốc ĐTĐ typ 2 thế hệ mới rất nhiều. Có thể do có nhiều ưu điểm như vậy nên Metformin là thuốc có tỉ lệ bệnh nhân sử dụng cao nhất với 45,74%.
Sulfonylure cũng được sử dụng nhiều với tỉ lệ 23,40%. Trong nhóm này có 2 thuốc được dùng là Gliclazid (chiếm 12,23%) và Glimepirid (chiếm 11,17%), Trong nhóm Sulfonylure, Glimepirid là thuốc có liều dùng thấp nhất, có tác dụng kéo dài và chỉ cần sử dụng 1 lần/ngày. Gliclazid là thuốc có tác dụng trung bình nhưng hiện nay được bào chế dưới dạng phóng thích có kiểm soát [38] do đó thường được dùng 1 lần/ngày rất thuận tiện cho bệnh nhân sử dụng (Diamicron MR 30 mg). Tất cả bệnh nhân trong nghiên cứu này đều được sử dụng Gliclazid dạng viên nén phóng thích có kiểm soát.
Ngoài những thuốc điều trị dạng uống, Insulin cũng được sử dụng với tỉ lệ khá lớn (chiếm 22,34%), đặc biệt được sử dụng nhiều nhất trong tháng đầu tiên. Việc sử dụng này sẽ được chúng tôi bàn luận kĩ hơn ở phần sau.
Điểm đặc biệt trong danh mục các thuốc được sử dụng là sự có mặt của nhóm thuốc ức chế DPP – 4 được đưa vào sử dụng dưới dạng viên nén phối hợp với Metformin: Sitagliptin (chiếm 1,60%) và Vildagliptin (chiếm 2,66%). Đây là những thuốc thế hệ mới có tác dụng kiểm soát glucose máu tốt nhưng giá thành tương đối cao so với các thuốc ĐTĐ cổ điển khác. Ngoài ra, thuốc cũng nằm ngoài danh mục thuốc có trong bảo hiểm của bệnh viện. Do vậy, những thuốc này chỉ được sử dụng với một tỉ lệ thấp.
Các thuốc nhóm ức chế α - glucosidase (Acarbose) cũng được sử dụng trong nghiên cứu của chúng tôi nhưng với tỉ lệ thấp (chiếm 4,29%). Theo hướng dẫn điều trị của Bệnh viện Bạch Mai, thuốc này được dùng khi bệnh nhân có tăng nhẹ glucose máu sau ăn, điều trị đơn trị liệu kết hợp với chế độ ăn hoặc thuốc khác [10].
Nhóm TZD (Rosiglitazon, Pioglitazon) không được sử dụng trong nghiên cứu này. Tại Việt Nam, năm 2011, Bộ Y tế đã có công văn về việc Ngừng tiếp nhận và xem xét hồ sơ nhập khẩu đối với Rosiglitazon do lo ngại về những nguy cơ trên tim mạch của thuốc này [7]. Cũng trong năm 2011, Bộ Y tế đưa ra Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị ĐTĐ typ 2, trong hướng dẫn này thì Pioglitazon vẫn được sử dụng. Tuy nhiên đến năm 2012, Pioglitazon cũng đã bị tạm ngừng cấp số đăng ký lần đầu và đăng ký lại do lo ngại về nguy cơ gây ung thư bàng quang của thuốc này [5]. Trong phác đồ điều trị của ADA 2014, nhóm TZD vẫn được sử dụng nhưng cần phải giảm sát chặt chẽ trên bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao và gãy xương [23]. Như vậy, việc không sử dụng các thuốc nhóm TZD của bác sỹ là phù hợp với Hướng dẫn của Bộ Y tế.
4.2.3. Tính phù hợp của việc lựa chọn phác đồ điều tại thời điểm ban đầu theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị Đái tháo đường typ 2 của Bộ Y tế, Hướng dẫn điều trị của Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ (ADA 2014), Hướng dẫn sử dụng thuốc dành cho cán bộ y tế của EMC (EMC)
Đối với ĐTĐ typ 2, việc điều trị nên được cá thể hóa cho từng bệnh nhân và việc lựa chọn phác đồ điều trị cho bệnh nhân tại thời điểm ban đầu là rất quan trọng.
Đơn trị liệu:
- Metformin: Metformin được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay trừ trường hợp chống chỉ định [23]. Theo EMC, chống chỉ định dùng Metformin khi bệnh nhân có độ thanh thải Creatinin < 60 ml/phút. Trong 14 bệnh nhân được sử dụng Metformin, có 3 bệnh nhân có độ thanh thải Creatinin lần lượt là 52 ml/phút, 48 ml/phút, 39 ml/phút (< 60 ml/phút). Như vậy, việc sử dụng Metformin trên những bệnh nhân này là chưa phù hợp. Hơn nữa, 3 bệnh nhân đều là những bệnh nhân cao tuổi (> 65 tuổi). Có thể bác sỹ chưa tính độ thanh thải creatinin mà chỉ dựa vào chỉ số creatinine máu của bệnh nhân khi kê đơn đồng thời cũng chưa chú ý đến việc sử dụng thuốc trên bệnh nhân cao tuổi.
- Sulfonylure: Theo ADA 2014, Sulfonylure không phải là thuốc được khuyến cáo lựa chọn đầu tiên khi bắt đầu điều trị [23]. Theo IDF 2012, có thể sử dụng thay thế Metformin bằng Sulfonylure khi bệnh nhân có chống chỉ định với Metformin [34]. Theo Hướng dẫn của Bộ Y tế, nếu bệnh nhân có BMI < 23 kg/m2 thì nên lựa chọn nhóm Sulfonylure [6]. Trong 2 bệnh nhân có 1 bệnh nhân có BMI = 22,2 kg/m2 nên việc dùng Sulfonylure là phù hợp. Bệnh nhân còn lại có BMI = 25,7 kg/m2 (béo phì độ 1) mà tác dụng phụ của Sulfonylure là gây tăng cân, bệnh nhân cũng không có chống chỉ định với Metformin. Như vậy, sử dụng Sulfonylure trên bệnh nhân này là chưa phù hợp với Hướng dẫn của Bộ Y tế và ADA 2014. Có thể bác sỹ đã không chú ý đến BMI của bệnh nhân khi kê đơn thuốc.
- Acarbose: Theo ADA 2014, Acarbose không được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay [23]. Hướng dẫn của Bộ Y tế cũng chỉ ra rằng Acarbose cần được sử dụng phối hợp với một loại thuốc hạ glucose máu khác [6]. Vì vậy, bắt đầu điều trị đơn độc bằng Acarbose là chưa phù hợp với 2 hướng dẫn này. Tuy nhiên, cả 2 bệnh nhân được sử dụng Acarbose đều có độ thanh thải Creatinin là 52 ml/phút (< 60 ml/phút) nên không thể sử dụng Metformin [48]. Theo EMC, Acarbose không được sử dụng khi bệnh nhân có độ thanh thải creatinin < 25 ml/phút/1,73 m2 [47]. Hai bệnh nhân này đều có độ thanh thải creatinin tính theo diện tích bề mặt da lần lượt là 63 ml/phút/1,73 m2 và 58 ml/phút/1,73 m2 nên vẫn có thể sử dụng Acarbose. Hơn nữa, theo hướng
dẫn của Bệnh viện Bạch Mai, có thể lựa chọn bắt đầu điều trị bằng Acarbose với bệnh nhân RLLP. Cả 2 bệnh nhân đều có mắc kèm RLLP. Ngoài ra, Glucose máu lúc đói và HbA1c của 2 bệnh nhân này lần lượt là 7,5 mmol/L và 5,8%; 7,4 mmol/L và 6,4 %. Có thể thấy cả 2 bệnh nhân đều có mức Glucose máu không quá cao và HbA1c < 6,5% (mức tiêu chuẩn chẩn đoán mắc ĐTĐ) nên việc lựa chọn một thuốc nhóm ức chế α – glucosidase có thể xuất phát từ kinh nghiệm điều trị của bác sỹ.
- Insulin: Căn cứ vào các trường hợp được chỉ định dùng insulin trong Hướng dẫn của Bộ Y tế thì 18 trường hợp được sử dụng phù hợp và 4 trường hợp chưa phù hợp. Cả 4 bệnh nhân được sử dụng Insulin chưa phù hợp đều không nằm trong các trường hợp cần chỉ định dùng Insulin. Tuy nhiên, glucose máu lúc đói và HbA1c của 4 bệnh nhân đều khá cao (Glucose máu lúc đói > 10,0 mmol/L và HbA1c > 8,0%). Có thể việc lựa chọn dùng Insulin của bác sỹ trên những bệnh nhân này là dựa trên kinh nghiệm.
Đa trị liệu:
- Metformin + Sulfonylure: Theo Bộ Y tế khi có Glucose máu lúc đói > 13,0 mmol/L và HbA1c > 9,0 % thì cần phối hợp 2 thuốc [6]. Trong 7 bệnh nhân sử dụng phác đồ này chỉ có 2 bệnh nhân có mức glucose máu lúc đói và HbA1c đạt ngưỡng như trên còn lại 5 bệnh nhân thì chưa có glucose máu lúc đói và HbA1c cao như vậy. Có thể bác sỹ đã lựa chọn phác đồ này dựa trên kinh nghiệm vì Metformin phối hợp với Sulfonylure là kiểu phối hợp phổ biến nhất, đem lại nhiều lợi ích giúp tăng cường sự kiểm soát glucose máu và hạ lipd máu [28].
- Sulfonylure + Acarbose: Bệnh nhân được dùng phác đồ này có BMI = 21,6 kg/m2(< 23 kg/m2), như vậy việc sử dụng Sulfonylure ở là phù hợp theo Hướng dẫn của Bộ Y tế. Cũng theo Bộ Y tế thì nhóm thuốc ức chế α – glucosidase đều có thể được phối hợp với các thuốc khác trong tất cả các bước điều trị [6]. Như vậy, việc sử dụng phác đồ này là phù hợp. Việc bác sỹ thêm Acarbose có thể do bác sỹ nghi ngờ bệnh nhân có tăng glucose máu sau ăn nên thêm thuốc để tăng cường hiệu quả kiểm soát glucose máu.
- Insulin + Metformin: Bệnh nhân được sử dụng phác đồ này có Glucose máu lúc đói (20,5 mmol/L) và HbA1c (14,5%) đều rất cao. Theo ADA 2014, với những bệnh nhân ĐTĐ typ 2 mới được chẩn đoán có nồng độ glucose máu tăng cao rõ rệt hay HbA1c cao và/hoặc kèm theo các triệu chứng rõ rệt thì cân nhắc điều trị bằng Insulin, có hoặc không kèm theo các thuốc hạ glucose máu khác. Vì vậy việc sử dụng này là phù hợp với Hướng dẫn của Bộ Y tế và ADA 2014.
- Metformin + Sulfonylure + Acarbose/Ức chế DPP - 4: Việc phối hợp 3 thuốc ngay từ thời điểm chẩn đoán ban đầu là chưa phù hợp với Hướng dẫn của Bộ Y tế và ADA 2014. Tuy nhiên, cả 3 bệnh nhân đều có mức glucose máu rất cao (> 15,0 mmol/L). Trong một số trường hợp có thể phối hợp 3 thuốc nhưng sự phối hợp có hiệu quả kinh tế thấp hơn so với dùng Insulin đồng thời có một tỉ lệ lớn bệnh nhân không đạt được mục tiêu điều trị và gặp các TDKMM [32]. Việc sử dụng phác đồ này có thể xuất phát từ kinh nghiệm điều trị của bác sỹ và có thể do bệnh nhân không muốn sử dụng thuốc tiêm nên bác sỹ lựa chọn phối hợp 3 thuốc thay cho việc sử dụng Insulin.
4.2.4. Các thuốc điều trị bệnh mắc kèm Tăng huyết áp và Rối loạn lipd máu
Điều trị các bệnh mắc kèm ĐTĐ typ 2 là một trong những mục tiêu điều trị vì các bệnh mắc kèm với ĐTĐ typ 2 như THA, RLLP đều có thể liên quan đến tình trạng bệnh, diễn biến bệnh, sự tiến triển bệnh và các biến chứng của bệnh.
Đối với THA, trong nghiên cứu của chúng tôi có 4 nhóm thuốc được sử dụng là: ức chế men chuyển (Lisinopril, Perindopril), chẹn thụ thể angiotensin II (Losartan), chẹn β – adrenergic (Bisoprolol, Metaprolol), lợi tiểu thiazid.
Theo khuyến cáo năm 2013 của Hội tim mạch châu Âu và Hội Tăng huyết áp Châu Âu (ESC/ESH) thì tất cả các nhóm thuốc hạ huyết áp thông thường đều có thể sử dụng ở bệnh nhân ĐTĐ [33]. Còn theo IDF 2012 và ADA 2014, nhóm thuốc ức chế men chuyển hoặc nhóm thuốc chẹn thụ thể anigiotensin II là hai nhóm thuốc được khuyến cáo trong điều trị THA trên bệnh nhân mắc ĐTĐ [23], [34]. Trong nghiên cứu, ngoài hai nhóm thuốc trên, bệnh nhân còn được sử dụng thuốc hạ huyết áp nhóm chẹn β-adrenergic. Theo EMC, hai thuốc (Bisoprolol và Metoprolol) được sử dụng
trong nghiên cứu đều cần phải thận trọng khi dùng trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 vì chúng có thể làm che lấp dấu hiệu hạ glucose máu [45], [46]. Tuy nhiên 2 bệnh nhân được dùng nhóm thuốc này được điều trị ĐTĐ bằng Metformin mà Metformin lại ít gây hạ glucose máu. Ngoài ra, trong nghiên cứu của chúng tôi có một bệnh nhân được sử dụng nhóm ức chế men chuyển phối hợp với lợi tiểu thiazid (Perindopril + Indapamid). Theo hướng dẫn điều trị ĐTĐ typ 2 của Canada, thì có thể sử dụng thuốc lợi tiểu thiazid để điều trị THA trên bệnh nhân ĐTĐ typ 2 [27].
Đối với RLLP, bệnh nhân được sử dụng hai nhóm thuốc là nhóm Statin (Simvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin) và nhóm Fibrat (Fenofibrat). Theo ADA 2014, Statin là thuốc được khuyến cáo hàng đầu trong điều trị RLLP trên bệnh nhân ĐTĐ [23]. Những bằng chứng lâm sàng gần đây cho thấy việc sử dụng Fibrat có thể giúp cải thiện các biến chứng trên thận và võng mạc ở bệnh nhân ĐTĐ và những lợi ích này có thể không phải có được từ tác dụng hạ lipid máu của nhóm thuốc này [27].
4.3. SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ GLUCOSE MÁU LÚC ĐÓI VÀ TÍNH AN TOÀN KHI SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TOÀN KHI SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TYP 2 TRÊN BỆNH NHÂN NGOẠI TRÚ
4.3.1. Sự thay đổi nồng độ glucose máu lúc đói khi sử dụng thuốc điều trị Đái tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú tháo đường typ 2 trên bệnh nhân ngoại trú
Sự thay đổi glucose máu lúc đói qua từng tháng điều trị
Mục tiêu điều trị hàng đầu trong điều trị ĐTĐ typ 2 là đưa glucose máu về mức bình thường và ổn định.
Sau ba tháng điều trị, nồng độ glucose máu của bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu đã giảm từ 10,1 (7,6 – 15,3) mmol/L xuống còn 5,8 (6,3 – 7,4) mmol/L. Như vậy, nồng độ glucose máu sau 3 tháng đã ở mức kiểm soát tốt. Tuy nhiên sự giảm có khác nhau qua từng tháng. Tháng thứ nhất nồng độ glucose máu từ 10,1 (7,6 – 15,3) mmol/L giảm xuống còn 7,9 (6,8 – 9,3) mmol/L, tháng thứ 2 nồng độ glucose giảm xuống còn 7,6 (6,8 – 8,3) mmol/L tháng thứ 3 giảm còn 5,8 (6,3 – 7,4) mmol/L. Mức
giảm glucose máu ở sau tháng thứ nhất là lớn nhất. Điều này cho thấy hiệu quả của can thiệp điều trị bằng thuốc trong tháng thứ nhất.
Mức độ kiểm soát glucose máu sau từng tháng điều trị
Để đánh giá việc giảm glucose máu hiệu quả hay không, ngoài việc đánh giá mức độ giảm glucose máu thì việc đánh giá mức độ kiểm soát glucose máu cũng rất quan trọng, cần đánh giá tỉ lệ số bệnh nhân đạt được mục tiêu kiểm soát ở các mức tốt, chấp nhận và kém theo tiêu chuẩn của Bộ Y tế [6].
Qua số liệu thống kê cho thấy, tỉ lệ bệnh nhân kiểm soát glucose máu tốt và chấp nhận tăng dần, trong khi tỉ lệ kiểm soát glucose máu kém giảm dần sau ba tháng điều trị.
Tại thời điểm chẩn đoán, chỉ có 1,93% bệnh nhân có mức kiểm soát tốt, tỉ lệ này đã tăng lên 27,27% sau 3 tháng điều trị. Trong khi đó, tại thời điểm ban đầu có 90,38% bệnh nhân có mức kiểm soát kém, sau 3 tháng điều trị, tỉ lệ này đã giảm