- Xử lý phản ứng:
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ
1.2. Về hoạt tính sinh học
* Đã thử tác dụng ức chế HDAC và hoạt tính kháng tế bào ung thƣ của các dẫn chất tổng hợp đƣợc, kết quả cho thấy:
- Về tác dụng ức chế HDAC: cả 4 dẫn chất đều có tác dụng ức chế HDAC. - Về tác dụng kháng tế bào ung thƣ: cả 4 dẫn chất đều có hoạt tính ức chế mạnh trên cả 3 dòng tế bào ung thƣ: tế bào ung thƣ đại tràng SW620, tế bào ung thƣ tiền liệt tuyến PC-3 và tế bào ung thƣ tuyến tụy AsPC-1. Đặc biệt, dẫn chất IVb có hoạt tính kháng dòng tế bào ung thƣ tụy (AsPC-1) mạnh nhất (IC50 = 0,225 µM), gấp 13 lần so với SAHA (IC50 = 3,321 µM). Còn dẫn chất IVc (IC50 0,052 µM) lại có hoạt tính kháng dòng tế bào ung thƣ đại tràng (SW620) mạnh nhất, gấp 60 lần so với SAHA (IC50 = 0,314 µM).
II. KIẾN NGHỊ
- Tiếp tục tiến hành thử hoạt tính kháng tế bào ung thƣ in vitro của các dẫn chất tổng hợp đƣợc trên các dòng tế bào ung thƣ khác, nhằm sàng lọc đƣợc các dẫn chất có tác dụng mạnh làm cơ sở cho việc thử tác dụng in vivo.
- Nghiên cứu tổng hợp dãy chất mang nhóm thế đẩy điện tử hoặc thay thế khung 3-spiro[1,3]dioxolan-2-oxoindolin bằng các vòng thơm khác.
1. Trần Thị Lan Hương (2013), "Tổng hợp và thử độc tính tế bào của một số acid hydroxamic mang khung 3-hydroxyimino-2-oxoindolin", Tạp chí Nghiên cứu Dược và Thông tin thuốc, 6(4), tr. 207-212.
2. Đào Thị Kim Oanh (2013), Tổng hợp và thử hoạt tính sinh học của một số dẫn chất acid hydroxamic hướng ức chế enzym histon deactylase,Luận án Tiến sĩ Dược học, Trường Đại học Dược Hà Nội.
3. Nguyễn Kim Phi Phụng (2004), Phân tích khối phổ, NXB ĐHQG Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh.
4. Nguyễn Đình Triệu (2001), Các phương pháp phân tích vật lý và hóa lý, NXB Khoa học kỹ thuật, Hà Nội.
TIẾNG ANH
5. Celis J.E. et al. (2005), Cell Biology: A laboratory handbook, Volume 3,Elsevier Academic Press, California, U.S.A.
6. Chen P.C. et al. (2008), "Synthesis and structure-activity relationship of histone deacetylase (HDAC) inhibitors with triazole-linked cap group", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16(9), p. 4839-4853.
7. De Ruijter A.J.M. et al. (2003), "Histone deacetylases (HDACs): characterization of the classical HDAC family", Biochemical Journal, 370(Pt 3), p. 737-749.
8. Di Micco S. et al. (2013), "Structural basis for the design and synthesis of selective HDAC inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry, 21(13), p. 3795- 3807.
9. Dokmanovic M. and Marks P.A. (2005), "Prospects: Histone deacetylase inhibitors", Journal of Cellular Biochemistry, 96(2), p. 293-304.
10. Drummond D.C. et al. (2004), "Clinical development of histone deacetylase inhibitors as anticancer agents", Annual Review of Pharmacology and Toxicology, 45(1), p. 495-528.
12. Glozak M.A. and Seto E. (2007), "Histone deacetylases and cancer", Oncogene, 26, p. 5420-5432.
13. Houghton P. et al. (2007), "The sulphorhodamine (SRB) assay and other approaches to testing plant extracts and derived compounds for activities related to reputed anticancer activity", Methods, 42, p. 377-387.
14. Jenuwein T. and Allis C.D. (2001), "Translating the histone code", Science, 293(5532), p. 1074-1080.
15. Johnstone R.W. (2002), "Histone-deacetylase inhibitors: novel drugs for the treatment of cancer", Nat Rev Drug Discov, 1(4), p. 287-299.
16. Kim H.J. and Bae S.-C. (2011), "Histone deacetylase inhibitors: molecular mechanisms of action and clinical trials as anti-cancer drugs", American Journal of Translational Research, 3(2), p. 166-179.
17. Lipinski C.A. et al. (2001), "Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings1",
Advanced Drug Delivery Reviews, 46(1-3), p. 3-26.
18. Luger K. et al. (1997), "Crystal structure of the nucleosome core particle at 2.8[thinsp]A resolution", Nature, 389(6648), p. 251-260.
19. Marmorstein R. and Roth S.Y. (2001), "Histone acetyltransferases: function, structure, and catalysis", Current Opinion in Genetics & Development, 11(2), p. 155-161.
20. Miller T.A. et al. (2003), "Histone Deacetylase Inhibitors", Journal of Medicinal Chemistry, 46(24), p. 5097-5116.
21. Nam N.H. et al. (2014), "Synthesis, bioevaluation and docking study of 5- substitutedphenyl-1,3,4-thiadiazole-based hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors and antitumor agents", J Enzyme Inhib Med Chem, 29(5), p. 611-618.
23. Oanh D.T.K. et al. (2011), "Benzothiazole-containing hydroxamic acids as histone deacetylase inhibitors and antitumor agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(24), p. 7509-7512.
24. Pan L.N. et al. (2007), "HDAC Inhibitors: A Potential New Category of Anti- Tumor Agents", Cell Mol Immunol, 4(5), p. 337-343.
25. Qing W.Z. et al. (2014), "Cap-Modified Hydroxamate Analogues as Histone Deacetylases Inhibitors and Antitumor Agents", Bull. Korean. Chem. Soc., 35(1), p. 129-134.
26. Ropero S. and Esteller M. (2007), "The role of histone deacetylases (HDACs) in human cancer", Molecular Oncology, 1(1), p. 19-25.
27. Rossi C. et al. (2011), "4-N-Hydroxy-4-[1-(sulfonyl)piperidin-4-yl]-butyramides as HDAC inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(22), p. 6767- 6769.
28. Rossi C. et al. (2011), "Alkyl piperidine and piperazine hydroxamic acids as HDAC inhibitors", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(8), p. 2305-2308. 29. Shirakawa K. et al. (2013), "Reactivation of latent HIV by histone deacetylase inhibitors", Trends in microbiology, 21(6), p. 277-285.
30. Tung T.T. et al. (2013), "New Benzothiazole/thiazole-Containing Hydroxamic Acids as Potent Histone Deacetylase Inhibitors and Antitumor Agents", Medicinal Chemistry, 9, p. 1051-1057.
31. West A.C. and Johnstone R.W. (2014), "New and emerging HDAC inhibitors for cancer treatment", The Journal of Clinical Investigation, 124(1), p. 30-39.
32. Witt O. et al. (2009), "HDAC family: What are the cancer relevant targets?",
Cancer Letters, 277(1), p. 8-21.
33. Wu J. and Grunstein M. (2000), "25 years after the nucleosome model: chromatin modifications", Trends in Biochemical Sciences, 25(12), p. 619-623.
PHỤ LỤC
Phụ lục 1 : Phổ hồng ngoại IR của IVa Phụ lục 2 : Phổ hồng ngoại IR của IVb Phụ lục 3 : Phổ hồng ngoại IR của IVc Phụ lục 4 : Phổ hồng ngoại IR của IVd Phụ lục 5 : Phổ khối MS của IVa Phụ lục 6 : Phổ khối MS của IVb Phụ lục 7 : Phổ khối MS của IVc Phụ lục 8 : Phổ khối MS của IVd Phụ lục 9: Phổ 1H-NMR của IVa Phụ lục 10: Phổ 1H-NMR của IVb Phụ lục 11: Phổ 1H-NMR của IVc Phụ lục 12: Phổ 1H-NMR của IVd Phụ lục 13: Phổ 13C-NMR của IVa Phụ lục 14: Phổ 13C-NMR của IVb Phụ lục 15: Phổ 13C-NMR của IVc Phụ lục 16: Phổ 13C-NMR của IVd Phụ lục 17: Kết quả thử tác dụng ức chế HDAC và hoạt tính kháng tế bào ung thƣ
Chất 33D = chất IVb Chất 33E = chất IVd