Quy trình phản ứng:
Sơ đồ 3.9. Tổng hợp ethyl 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoat (7a)
Tiến hành: Cho 25 ml EtOH tuyệt đối vào bình cầu 2 cổ dung tích 100 ml, làm lạnh bên ngoài bằng hỗn hợp nước đá muối, sục khí N2. Khi nhiệt độ đạt 0 – 50C thêm 0,34 ml SOCl2 (4,68 mmol; d = 1,638 g/ml). Sau đó thêm 1 g (4,26 mmol) chất acid 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoic (6), khuấy đều, đun hồi lưu hỗn hợp trong 3h ở 800C. Theo dõi phản ứng bằng SKLM, hệ dung môi CH2Cl2 : CH3OH (20:1).
Hỗn hợp sau phản ứng được cho sang bình cầu 1 cổ 100 ml, đem cất quay chân không đến kiệt. Thêm 10 ml nước cất và làm lạnh bên ngoài bình cầu bằng nước đá. Sau đó thêm từ từ dung dịch Na2CO3 bão hòa, khuấy đều, điều chỉnh về pH = 6 – 7. Lọc thu tinh thể, rửa 2 lần bằng nước cất, hút kiệt rồi đem sấy dưới ánh đèn hồng ngoại, thu được sản phẩm thô. Hòa tan sản phẩm thô vào 10ml dicloromethan, thêm 25ml nước cất rồi chuyển vào bình chiết. Thêm vài giọt dung dịch Na2CO3 1M, lắc nhanh. Pha nước chuyển sang màu vàng. Gạn lấy pha dicloromethan, làm khan bằng Na2SO4 khan. Lọc loại Na2SO4, cho dịch lọc vào bình cầu 1 cổ dung tích 50 ml đem cất quay chân không đến kiệt. Thêm 5ml diethyl ether, để kết tinh trong tủ lạnh, xuất hiện tinh thể. Lọc thu sản phẩm (7a) và sấy dưới ánh đèn hồng ngoại.
Hợp chất (7a)
Khối lượng : 0,61g
Hiệu suất: 55,2%
39 T0nc= 121 – 1240C Rf= 0,55 (SKLM, silicagel 60 F254, hệ CH2Cl2 : CH3OH =20:1) Phổ IR(KBr, cm-1): xem Bảng 3.1, phụ lục 8 Phổ ESI-MS: xem Bảng 3.2, phụ lục 17 Phổ 1H-NMR (500MHz, DMSO, ppm): xem Bảng 3.3, phụ lục 18 3.1.9.Tổng hợp methyl 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoat (7b) Quy trình phản ứng: Sơ đồ 3.10. Tổng hợp methyl 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoat (7b)
Tiến hành: Cho 25 ml MeOH tuyệt đối vào bình cầu 2 cổ dung tích 100 ml, làm lạnh bên ngoài bằng hỗn hợp nước đá muối, sục khí N2. Khi nhiệt độ đạt 0 – 50C thêm từ từ 0,34 ml SOCl2 (4,68 mmol; d = 1,638 g/ml). Sau đó thêm 1 g (4,26 mmol) chất acid 3-(5-nitro-1H-benzimidazol-2-yl)propanoic (6), khuấy đều, đun hồi lưu trong 3h ở 700
C. Theo dõi phản ứng bằng SKLM với pha động CH2Cl2 : CH3OH (20:1)
Hỗn hợp sau phản ứng được cho sang bình cầu 1 cổ dung tích 100 ml, đem cất quay chân không đến kiệt. Thêm 10 ml nước cất và làm lạnh bên ngoài bình cầu bằng nước đá. Sau đó thêm từ từ dung dịch Na2CO3 bão hòa, khuấy đều, điều chỉnh về pH = 6 – 7. Lọc thu kết tinh, rửa 2 lần bằng nước cất, hút kiệt đem sấy dưới ánh đèn hồng ngoại, thu được sản phẩm thô. Hòa tan sản phẩm thô vào 10ml dicloromethan, thêm 25ml nước cất, lắc rồi chuyển vào bình chiết. Thêm vài giọt dung dịch Na2CO3 1M, lắc nhanh. Pha nước chuyển sang màu vàng. Gạn lấy pha dicloromethan, làm khan bằng Na2SO4 khan. Lọc loại Na2SO4 rồi cho dịch lọc vào bình cầu 1 cổ dung tích 50 ml đem cất quay chân không đến kiệt. Thêm diethyl
40
ether, để kết tinh trong tủ lạnh, xuất hiện tinh thể. Lọc thu sản phẩm (7b) và sấy dưới ánh đèn hồng ngoại. Hợp chất (7b) Khối lượng: 0,55g Hiệu suất: 52,5% Cảm quan: tinh thể vàng nhạt T0nc= 117 – 1210C Rf= 0,41 (SKLM, silicagel 60 F254, hệ CH2Cl2 : CH3OH =20:1) Phổ IR(KBr, cm-1): xem Bảng 3.1, phụ lục 9 Phổ ESI-MS: xem Bảng 3.2, phụ lục 18 Phổ 1H-NMR (500MHz, DMSO, ppm): xem Bảng 3.3, phụ lục 29
3.1.10.Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl methyl-benzimidazol-2-yl) propanoat
(8a)
Quy trình tổng hợp:
Sơ đồ 3.11. Tổng hợp ethyl 3-(1-ethoxy carbonyl-5-nitro- methyl- benzimidazol-2-yl)propanoat(8a)
Tiến hành: Hòa tan hỗn hợp gồm: 0,24g (0,9mmol) ethyl 3-(5-nitro-benzimidazol- 2-yl)propanoat và 7ml aceton khan trong bình cầu 2 cổ dung tích 50ml. Thêm tiếp 0,13g (0,9mmol) K2CO3 khan, cuối cùng thêm từ từ 0,11ml (1,0mmol) ECA vào hỗn hợp trên. Lắp dụng cụ làm khan (có gắn CaO), khuấy ở nhiệt độ phòng trong 12h, sục khí N2 trong suốt quá trình phản ứng. Phản ứng được theo dõi bằng SKLM với pha động CHCl3: MeOH=20:1
41
Hỗn hợp sau phản ứng được lọc loại bỏ muối vô cơ, rửa bằng CH2Cl2, dịch lọc được thêm 25ml nước lạnh rồi chiết 2 lần với CH2Cl2. Gộp dịch chiết và lắc dịch chiết với dung dịch NaOH để loại sản phẩm bị thủy phân. Dịch CH2Cl2 được làm khan và cất thu hồi dung môi ở áp suất giảm. Chất rắn (8a) được kết tinh lại trong trong tủ lạnh 1 ngày. Lọc thu tinh thể qua phễu Buchner.
Hợp chất (8a) Khối lượng: 0,16g Hiệu suất: 62% Cảm quan: chất bột màu trắng. T0nc= 60-610C. Rf= 0,68 (SKLM, silicagel 60 F254, hệ CHCl3: MeOH=20:1) Phổ ESI-MS: xem Bảng 3.2, phụ lục 19 Phổ 1H-NMR (500MHz, DMSO, ppm): xem Bảng 3.3, phụ lục 30 3.1.11. Tổng hợp ethyl 3-(1-benzyl-5-nitro-benzimidazol-2-yl)propanoat (9a) Quy trình tổng hợp: Sơ đồ 3.11. Tổng hợp ethyl-3-(1-benzyl-5-nitro-benzimidazol-2-yl)propanoat (9a)
Tiến hành: Hòa tan hỗn hợp gồm: 0,52g (1,15mmol) ethyl 3-(5-nitro-benzimidazol- 2-yl)propanoat và 7ml aceton khan trong bình cầu 2 cổ dung tích 50ml. Thêm tiếp 0,16g (1,15mmol) K2CO3 khan, cuối cùng thêm từ từ 0,13ml (1,2mmol) benzylclorid vào hỗn hợp trên. Lắp dụng cụ làm khan (có gắn CaO), khuấy ở nhiệt độ phòng trong 24 giờ, sục khí N2 trong suốt quá trình phản ứng. Phản ứng được theo dõi bằng SKLM với pha động CHCl3: MeOH=20:1
42
Hỗn hợp phản ứng sau khi kết thúc được lọc loại bỏ muối vô cơ, rửa bằng CH2Cl2, thêm 25ml nước lạnh rồi chiết 2 lần với CH2Cl2. Gộp dịch chiết dicloromethan, lắc dịch chiết với dung dịch NaOH 10% để loại sản phẩm bị thủy phân. Dịch CH2Cl2được làm khan bằng Na2SO4 khan và cất thu hồi dung môi ở áp suất giảm. Chất rắn (9a) được kết tinh lại trong tủ lạnh 1 ngày. Lọc thu tủa qua phễu Buchner. Hợp chất (9a) Khối lương: 0,14g Hiệu suất: 35,0% Cảm quan: chất bột màu trắng. T0nc= 80-820C. Rf= 0,56 (SKLM, silicagel 60 F254, hệ CHCl3: MeOH=20:1) Phổ ESI-MS: xem Bảng 3.2, phụ lục 11 Phổ 1H-NMR (500MHz, DMSO, ppm): xem Bảng 3.3, phụ lục31 Phổ 13C-NMR (500MHz, DMSO,ppm) xem phụ lục 32 Kết luận
Trong phần tổng hợp hóa học chúng tôi đã tổng hợp được 11 dẫn chất đã được trình bày trong Bảng 2.3