3.4.1.1. Thành phần dịch bao bồi từ bộtng chứa chất kết dính.
Tiến hành bao viên như trong mục 2.3.3.2. Công thức viên bao như trong bảng 3.8
Bảng 3.8. Bảng thiết kế công thức viên bao bồi từ bộtng chứa chất kết dính Thành phần bột bao Thành phần dịch bao
Tá dược Tỷ lệ DBP
Pectin 104 10 Hoặc IPM
Talc 1 Hoặc PEG 400
Chuẩn bị bột bao: Bột bao được rây qua rây 0,180mm, sau đó được trộn đồng nhất theo tỷ lệ như trong bảng 3.8.
Hiện tượng quan sát được:
CHD dễ bị phân tán thành các tiểu phân trong điều kiện phun với áp lực cao, hầu như không bám dính lên bề mặt viên nhân, khó hình thành được liên kết giữa polyme và CHD. Quá trình bao gặp nhiều khó khăn, vỏ bao bồi từ bộtng được hình thành.
Vì vậy, dựa theo tham khảo của tài liệu [7], [5], bổ sung dung dịch chất kết dính HPMC E6 vào thành phần dịch bao để tăng khả năng kết dính bề mặt.
3.4.1.2. Thành phần dịch bao có chứa chất kết dính
Chuẩn bị bột bao: Bột bao được rây qua rây 0,180mm, sau đó được trộn đồng nhất theo tỷ lệ như trong bảng 3.9.
Dịch bao:
- Hòa tan HPMC E6 vào trong nước, khuấy từ cho đến khi HPMC E6 trương nở và hòa tan hoàn toàn.
- Phối hợp CHD vào dung dịch HPMC E6 với tỷ lệ như trình bày trong bảng 3.9, siêu âm 20 phút để thu dịch bao đồng nhất.
- Lọc dịch bao qua rây 0,180mm. Duy trì khuấy từ trong suốt quá trình bao viên, để đảm bảo nhũ tương không bị tách tớp.
Tiến hành bao viên như trong mục 2.3.3.2, với công thức viên bao trình bày trong bảng 3.9, với tỷ lệ vỏ bao là 100% so với viên nhân, ủ ở 60oC trong 12 giờ.
Bảng 3.9. Bảng thiết kế công thức ảnh hưởng của chất hóa dẻo Thành phần bột bao Thành phần dịch bao Tá dược Tỉ lệ (%w/w) Tá dược Tỉ lệ (%w/w) Pectin 104 10 CT7 PEG 400 1 CT8 IPM CT9 DBP Talc 1 HPMC E6 1 Nước cất 10
Các mẫu viên được đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng và được tiến hành thử hòa tan theo phương pháp mô tả trong mục 2.3.5.5. Kết quả được ghi lại trong bảng 3.10 và hình 3.4
Bảng 3.10. Đánh giá đặc điểm trong quá trình bào chế và hình thức của viên
Loại chất hóa dẻo
Đặc điểm trong quá trình bào
chế Hình thức của viên bao
DBP
- Thời gian phối hợp với dung dịch HPMC E6 10% để tạo thành nhũ tương lâu hơn - Quy trình bao nhanh, viên dễ sấy khô, ít hư hao bột bao.
- Vỏ bao chắc - Viên bao tròn, đều - Viên bao màu trắng ngà
IPM
- Dễ dàng phối hợp với dung dịch HPMC E6 10%
- Quy trình bao nhanh (tương đương với DBP), viên dễ sấy khô, ít hư hao bột bao.
- Vỏ bao chắc, mịn - Viên bao tròn, đều - Viên bao màu trắng ngà
PEG 400
- PEG 400 dễ dàng phối hợp với dung dịch HPMC E6 10% - Viên nhân berberin clorid rất dễ bị hút ẩm, ảnh hưởng đến độ bền cơ học của viên.
- Quy trình bao chậm, kéo dài, nguyên liệu hư hao nhiều.
- Lớp vỏ bao xù xì, không đồng đều
Hình 3.4. Ảnh hưởng của CHD đến khả năng GPDC của viên bao
Nhận xét:
- Loại chất hóa dẻo có ảnh hưởng đến khả năng GPDC của viên bao. - Khi phối hợp với chất kết dính, CHD dễ bám dính lên bề mặt viên nhân. - Cả ba công thức CT7, CT8, CT9 đều đạt % dược chất giải phóng > 80% lần lượt sau 30 phút, 150 phút, 120 phút hay tlag < 3 giờ.
Giải thích và bàn luận
- Khi thêm dung dịch HPMC E6 10% với vai trò là chất kết dính trong thành phần dịch bao, tạo cầu nối giúp bột bao dễ bám dính lên bề mặt viên nhân khi phun dịch bao và tăng khả năng liên kết giữa các thành phần bột bao hình thành lớp vỏ bao.
- 3 loại chất hóa dẻo PEG 400, IPM, DBP có bản chất khác nhau, dẫn dễ khả năng hình thành liên kết với các thành phần bột bao khác nhau, vỏ bao tạo thành có độ bền cơ học khác nhau, viên kiểm soát giải phóng khác nhau.
- PEG 400 có đặc điểm thân nước, tạo dịch bao có độ nhớt cao, khó phun dịch. Viên nhân berberin clorid rất dễ hút ẩm, làm cho viên khó đảm bảo độ bền cơ học. Lớp vỏ bao chứa pectin và PEG 400 dễ bị hòa tan, dễ bị phá vỡ trong môi trường thử hòa tan, dược chất giải phóng sớm.
- IPM thường được sử dụng như một chất đồng diện hoạt, nên khả năng tạo nhũ tương bền và ổn định hơn DBP, có thể tạo liên kết với bột bao pectin tốt hơn DBP.
0 20 40 60 80 100 120 0 30 60 90 120 150 180 % D C giải ph ón g Thời gian (phút) CT7 CT8 CT9
Tuy nhiên, khả năng kiểm soát giải phóng của viên công thức CT8 và CT9 có sự khác biệt không đáng kể, viên chưa đạt mục tiêu đề ra (tlag < 3 giờ). Lựa chọn chất hóa dẻo IPM và DBP trong các nghiên cứu tiếp theo để bào chế viên nén berberin clorid giải phóng tại đại tràng, tăng tỷ lệ vỏ bao và thời gian ủ để đánh giá khả năng kiểm soát giải phóng của viên bao.
Với công thức viên bao CT8, CT9 như trong bảng 3.9, viên nhân berberin clorid được bao theo mục 2.3.3.2, tới tỷ lệ vỏ bao 150% và 200% và ủ ở nhiệt độ 60oC trong 24 giờ sau đó được đem thử hòa tan theo phương pháp ghi trong mục 2.3.5.5. Kết quả thử hòa tan thu được trong hình 3.5
Hình 3.5. % berberin clorid GP từ viên bao sử dụng các CHD và TLVB khác nhau
Nhận xét:
- Với công thức viên bao CT8, CT9 như trong bảng 3.9, khi tăng tỷ lệ vỏ bao viên lên 150% và 200%, thời gian ủ kéo dài hơn (24 giờ), thì khả năng kiểm soát giải phóng của viên bao tăng lên không đáng kể, tlag < 3 giờ.
Giải thích kết quả:
- Pectin có đặc tính trương nở và hòa tan mạnh trong môi trường nước, tạo điều kiện hình thành các kênh dẫn truyền nước vào trong viên nhân, vỏ bao dễ bị nứt, giải phóng dược chất sớm, tlag ngắn. Do đó khi tăng tỷ lệ vỏ bao, không có sự thay đổi đáng kể về khả năng kiểm soát giải phóng, tlag < 3 giờ.
- Vì vậy để tăng cường khả năng kiểm soát giải phóng của lớp vỏ bao và dựa trên tham khảo tài liệu [7], tiến hành bổ sung thêm thành phần HPMC K100M với tỉ lệ HPMC K100M:pectin= 1:2 trong các nghiên cứu tiếp theo, với TLVB 150%.
0 20 40 60 80 100 120 0 50 100 150 200 250 % DC giải ph ón g thời gian ( phút) IPM-200% IPM- 150% DBP- 150% DBP- 200%
Bảng 3.11. Bảng thiết kế công thức viên bao chứa HPMC K100M Thành phần bột bao Thành phần dịch bao Tá dược Tỉ lệ (%w/w) Tá dược Tỉ lệ (%w/w) Pectin 104 10 CT10 IPM 1 CT11 DBP 1 HPMC K100 5 HPMC E6 1 Talc 1 Nước cất 10
Viên nhân berberin clorid được bao theo mục 2.3.3.2, tới tỷ lệ vỏ bao 100% và ủ ở nhiệt độ 60oC trong 1 giờ, 12 giờ sau đó được đem thử hòa tan theo phương pháp ghi trong mục 2.3.5.5. Đánh giá mức độ thuận tiện trong thao tác, hình thức của viên bao và tiến hành thử hòa tan. Kết quả được ghi trong bảng 3.12 và hình 3.6.
Bảng 3.12. Đánh giá mức độ thuận tiện và hình thức của viên bao với công
thức CT10 và CT11
Loại chất hóa dẻo
Đặc điểm trong quy trình bào
chế Hình thức của viên bao
DBP
- Thời gian phối hợp với dung dịch HPMC E6 10% để tạo thành nhũ tương lâu hơn.
- Quy trình bao nhanh, viên dễ sấy khô, ít hư hao bột bao.
- Vỏ bao chắc. - Viên bao tròn, đều. - Viên đảm bảo hình dạng tròn đều trong quá trình sấy và bảo quản.
IPM
- Dễ dàng phối hợp với dung dịch HPMC E6 10%.
- Quy trình bao lâu.
- Viên dễ dính vào nồi bao, bột bao hư hao nhiều.
- Vỏ bao xốp.
- Viên bao bề mặt lồi lõm, không tròn đều, vuông cạnh. - Vỏ viên bao dễ nứt, hình thức viên xấu.
Hình 3.6. Ảnh hưởng của HPMC K100M đến khả năng kiểm soát GPDC viên bao
Nhận xét:
- Công thức CT8 có tlag = 1,5 giờ, CT9 có tlag = 1 giờ, CT 10 có tlag = 2 giờ, CT11 có tlag= 4 giờ, vậy công thức viên bao có chứa HPMC K100M (CT10, CT11), khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao tốt hơn công thức viên bao bồi từ bộtng chứa HPMC K100M (CT8, CT9).
- Công thức CT10 khó thực hiện thao tác bao khi bao viên, hình thức viên bao xấu, không tròn đều, không đạt yêu cầu về mặt cảm quan.
Giải thích:
- Có thể HPMC K100M có cấu trúc không tương hợp với IPM nên khả năng hình thành vỏ bao kém. Lớp vỏ bao bồi từ bộtng đồng nhất, dễ tạo nhiều điểm yếu cho vỏ bao, làm vỏ bao có thể bị nứt vỡ ngay trong quá trình sấy do mất nước, viên bao berberin clorid không kiểm soát được giải phóng.
- Dịch bao trong công thức CT11, có thể tính tương hợp giữa DBP và HPMC K100M tốt hơn, có khả năng hình thành lớp vỏ bao. Đồng thời HPMC K100M trong thành phần bột bao có độ nhớt cao, có vai trò như tá dược trơn làm tăng khả năng di chuyển của viên nhân trong nồi bao, làm viên bao tròn đều.
- Trong môi trường thử hòa tan, khả năng trương nở mạnh của HPMC K100 tạo một lớp vỏ bao bọc, ngăn cản sự hòa tan cũng như sự tiếp xúc của pectin với enzym pectinase, làm cho vỏ bao kiểm soát giải phóng tốt hơn so với công thức vỏ bao chỉ có pectin. 0 20 40 60 80 100 120 0 1 2 3 4 5 6 7 8 % DC giải ph ón g
Thời gian (giờ)
CT8 CT10 CT11 CT9
Dựa trên kết quả trên, nhận thấy công thức CT11 bào chế được viên bao có khả năng kiểm soát giải phóng dược chất gần đạt với mục tiêu đề ra tlag = 5 – 6 giờ. Vì vậy công thức viên bao berberin clorid giải phóng tại đại tràng theo phương pháp bao bột khô được lựa chọn với thành phần như sau:
Bảng 3.13. Công thức viên bao berberin clorid giải phóng tại đại tràng theo
phương pháp bao bột khô
Thành phần bột bao Thành phần dịch bao Tá dược Tỉ lệ (%w/w) Tá dược Tỉ lệ (%w/w) Pectin 10 DBP 1 HPMC K100 5 HPMC E6 1 Talc 1 Nước 10
Tiến hành bào chế viên bao berberin giải phóng tại đại tràng theo công thức viên bao ở bảng 3.13. Đồng thời khảo sát sơ bộ một số yếu tố thuộc tỷ lệ lớp vỏ bao và quy trình ủ, nhằm đưa ra tỷ lệ vỏ bao và điều kiện ủ thích hợp nhất cho công thức viên bao berberin clorid giải phóng tại đại tràng.
3.4.2. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao
3.4.2.1. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ vỏ bao
Viên nhân berberin clorid được bao theo mục 2.3.3.2, công thức viên bao như trong bảng 3.13. với TLVB 150%, 200%, 250% và ủ ở nhiệt độ 60oC, 80oC, 100oC trong 12 giờ sau đó được đem thử hòa tan theo phương pháp ghi trong mục 2.3.5.5. Kết quả thử hòa tan được thể hiện trong hình 3.7.
(a)
(b) (c)
Hình 3.7. Ảnh hưởng của tỷ lệ lớp vỏ bao đến khả năng GPDC của viên bao
(a) Ủ 60oC/12 giờ (b) Ủ 80oC/12 giờ (c) Ủ 100oC/12 giờ
Nhận xét:
- Kết quả nghiên cứu cho thấy, tỷ lệ vỏ bao có ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao.
- Tỷ lệ vỏ bao tăng, thời gian tiềm tàng của thuốc kéo dài hơn. Với TLVB 150% tlag = 6 giờ, TLVB 200%, tlag = 7,5 - 8 giờ, TLVB 250% tlag = 8,5 giờ.
Giải thích và bàn luận kết quả:
0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 10 % DC giải ph ón g
thời gian (giờ)
150% 200% 250% 0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 10 % DC Giải ph ón g
Thời gian (giờ)
150% 200% 250% 0 20 40 60 80 100 120 0 5 10 15 % DC Giải ph ón g
Thời gian ( giờ) 150%
200% 250%
- Khi tỷ lệ vỏ bao tăng thì bề dày lớp vỏ bao tăng, ngăn cản viên nhân tiếp xúc với môi trường hòa tan. Đồng thời tăng lượng pectin có trong thành phần vỏ bao, dẫn đến thời gian để enzym pectinase phân hủy vỏ bao lâu hơn, tlag kéo dài hơn. - Dựa trên kết quả khảo sát tỷ lệ vỏ bao ảnh hưởng đến khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao nhận thấy, với tỷ lệ vỏ bao 150% viên bao đã có thể đạt được mục tiêu tlag 5 - 6 giờ so với tỷ lệ vỏ bao 200% và 250% là 7 - 8 giờ . Vì vậy tỷ lệ vỏ bao 150% so với khối lượng viên nhân, sẽ được lựa chọn cho các nghiên cứu tiếp theo.
3.4.2.2. Khảo sát ảnh hưởng của điều kiện ủ
Viên nhân berberin clorid được bao theo mục 2.3.3.2, tới tỷ lệ vỏ bao 150% và ủ ở nhiệt độ 60oC, 80oC, 100oC trong 1 giờ, 12 giờ theo công thức ở bảng 3.13 sau đó được đem thử hòa tan theo phương pháp ghi trong mục 2.35.5. Kết quả thử hòa tan được thể hiện trong hình 3.8.
a) Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ
(a) (b)
Hình 3.8. Ảnh hưởng của nhiệt độ ủ đến khả năng GPDC của viên bao
(a) Thời gian ủ 1 giờ (b) Thời gian ủ 12 giờ
Nhận xét:
- Khả năng kiểm soát giải phóng dược chất của viên bao bồi từ bộtng ủ kém hơn so với viên bao được ủ ở các điều kiện nhiệt độ khác nhau.
0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 10 % DC Giải ph ón g
Thời gian ( giờ)
Không ủ 60C - 1h 80 C - 1h 100 C - 1h 0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 10 % DC Giải ph ón g
Thời gian ( giờ)
Không ủ 60C - 12h 80 C - 12h 100 C - 12h
- Trong cùng thời gian ủ, khi tăng nhiệt độ ủ, khả năng kiểm soát giải phóng của viên bao tăng lên.
- Với thời gian ủ 1h, 12 giờ, viên bao ủ ở nhiệt độ 60oC , 80oC đều đạt >80% dược chất giải phóng sau 7 giờ. Viên bao ủ ở nhiệt độ 100oC, sau 7 giờ viên bắt đầu giải phóng dược chất, sau 8 giờ đạt được % dược chất giải phóng trên 80%.
Giải thích kết quả và bàn luận:
- Ở điều kiện không ủ, lớp vỏ bao chưa đạt trạng thái cân bằng, có thể chưa xảy ra quá trình hợp nhất vỏ bao, vỏ bao hình thành chưa hoàn thiện, làm viên giải phóng sớm hơn.
- Khi có tác động của nhiệt độ ủ, các polyme mềm dẻo thúc đẩy sự liên kết các thành phần trong lớp vỏ bao, làm cho cấu trúc lớp vỏ bao chắc chắn, viên bao có tlag dài hơn. Ở 60o có thể vỏ bao đã được hình thành ổn định nên khi ủ ở nhiệt độ 80oC, 100oC không có sự khác biệt rõ ràng.
Dựa trên kết quả trên, lựa chọn nhiệt độ ủ là 60oC làm điều kiện ủ cho viên bao giải phóng tại đại tràng, hạn chế ảnh hưởng của nhiệt đến tác dụng của dược chất. b) Ảnh hưởng của thời gian ủ
Hình 3.9. Ảnh hưởng của thời gian ủ đến khả năng GPDC của viên bao
Nhận xét
- Viên bao bồi từ bộtng ủ có khả năng kiểm soát GP kém hơn viên bao được ủ.
0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 10 % D C g iải ph ón g
thời gian (giờ)
Không ủ 60C - 1h 60C- 12h
- Trong cùng điều kiện ủ ở nhiệt độ 60oC, viên bao bồi từ bộtng cho sự khác nhau về khả năng kiểm soát giải phóng khi thời gian ủ là 1 giờ và 12 giờ. Tại 7 giờ , trên 80% dược chất đã được giải phóng.