Những nhược điểm về hiệu quảđiều trị cũng như tác dụng bất lợi của các thuốc
tân dược đã làm nảy sinh nhu cầu về các tác nhân mới có độ an toàn cũng như tính hiệu quả cao hơn. Trong đó, nghiên cứu và phát triển các thuốc từ nguồn dược liệu là một
xu hướng mới có nhiều triển vọng, không chỉ đối với bệnh gout nói riêng mà còn với mô hình bệnh tật hiện tại nói chung.
Dựa trên cơ chế bệnh sinh, triệu chứng bệnh; kết hợp với phương hướng điều trị
gout theo y học cổ truyền và phác đồ điều trị gout của y học hiện đại, có thể đặt ra những tiêu chí sau cho sàng lọc và phát triển các dược liệu và hợp chất từ dược liệu có
ứng dụng trong điều trị gout:
a) Tình trạng tăng nồng độ AU máu: các tác nhân có khả năng làm giảm nồng
độ AU máu. Có thể chia nhóm này theo 2 hướng cơ chế tương tự như các thuốc tân
dược: làm giảm quá trình tổng hợp AU và tăng thải trừ AU.
- Làm giảm tổng hợp AU nội sinh: các dược liệu và hoạt chất có tác dụng chống oxy hóa nói chung và ức chế enzym XO nói riêng.
● Ức chế enzym XO
Enzym XO có nhiệm vụ xúc tác cho 2 phản ứng cuối cùng trong chu trình tổng hợp AU trong cơ thể: oxy hóa Hypoxanthin → Xanthin → AU. Đây lả enzym có vai
trò then chốt trong cơ chế bệnh sinh của gout, là đích tác dụng ức chế của nhiều thuốc
điều trịgout đặc hiệu (Allopurinol, Febuxostat) [106].
Do đó, các dược liệu có tác dụng ức chế enzym XO, hoặc trong thành phần chứa những hoạt chất có tác dụng ức chế enzym này, đều có tiềm năng nhất định trong điều trị gout.
● Chống oxy hóa
Khảnăng ức chế nhiều enzym (trong đó có enzym XO) của các dược liệu và các hoạt chất được chứng minh có một phần nguyên nhân từđặc tính chống oxy hóa.
Dạng hoạt động của enzym XO có trạng thái ban đầu là một dạng oxy hóa: LMoVIOS(OH) (L là đại diện cho đồng yếu tố pyranopterin chung cho các enzym
molybden và vonfram đơn nhân) ; quá trình chuyển từ hypoxanthin → xanthin → AU cũng có bản chất là 2 phản ứng oxy hóa liên tiếp. Bên cạnh đó, các gốc anion superoxid
(H2O2) do XO sinh ra có vai trò quan trọng trong nhiều quá trình bệnh lý như viêm gan,
các chứng viêm, thiếu máu cục bộ-tái tưới máu, ung thư và lão hóa [43], [48], [54]. Do vậy, đặc tính chống oxy hóa (trong đó có khả năng loại trừ các gốc tự do)
không những giúp các hoạt chất nói riêng và dược liệu nói chung có tác dụng ức chế
enzym XO, ngăn ngừa quá trình bệnh sinh của bệnh gout mà còn có ý nghĩa trong
phòng vào điều trị nhiều tình trạng bệnh lý khác có liên quan đến enzym XO.
- Gây tăng thải trừ AU qua đường niệu: các hoạt chất và dược liệu có tác dụng lợi tiểu.
2/3 lượng AU được thải trừqua nước tiểu. Vì vậy, bất cứ nguyên nhân nào làm giảm lượng nước tiểu, cũng như giảm thải trừ AU qua nước tiểu (rối loạn chức năng
thận, do thuốc…) đều có thể dẫn đến tình trạng tăng AU máu nói chung và bệnh gout nói riêng. Trên thực tế, tình trạng giảm thải trừ AU qua đường niệu gặp ở 80-90% bệnh nhân bệnh nhân tăng AU máu [165].
Tác dụng lợi tiểu của các hoạt chất và dược liệu giúp tăng cường/củng cố khả năng thải trừ AU qua đường niệu, ổn định nồng độ AU trong máu, giúp phòng ngừa, kiểm soát và điều trị bệnh gout.
b) Triệu chứng viêm, sưng đau các khớp cấp và mạn tính:
- Tác dụng chống viêm: viêm là triệu chứng đặc hiệu trong bệnh gout, là hậu quả của quá trình lắng đọng các tinh thể MSU, đặc hiệu nhất là tại các sụn khớp, mô xương
(viêm xương khớp cấp và mạn tính do gout), ngoài ra còn ở thận (viêm thận kẽ). Viêm
gây ra sưng, đau, đồng thời quá trình viêm mạn tính làm tăng độ nhạy cảm và biến dạng các khớp; gây tổn thương thận [7], [8], [19].
Vì những lý do trên, chống viêm là mục tiêu quan trọng hàng đầu và xuyên suốt
trong điều trị triệu chứng do gout. Đây lại là một tác dụng rất phổ biến của các dược liệu, cũng như các hợp chất có nguồn gốc dược liệu (các hợp chất phenolic, các terpen…), với độ an toàn vượt trội so với các thuốc tân dược hiện có, đặc biệt là khi sử
dụng lâu dài [201]. Bởi vậy, nghiên cứu và phát triển những tác nhân này có ý nghĩa rất lớn trong tăng cường và tối ưu hóa liệu trình điều trị gout.
- Tác dụng giảm đau: Đau do viêm là triệu chứng gặp ở tất cả các bệnh nhân gout, đặc biệt là trong cơn gout cấp. Đau do gout có mức độ rất ghê gớm, kéo dài (5-6 ngày) và chủ yếu vềđêm, khiến bệnh nhân mất ngủ, nên càng ảnh hưởng tiêu cực đến cuộc sống cũng như tâm lý, sức khỏe của bệnh nhân [7], [8].
Tuy không phải là nhu cầu xuyên suốt như chống viêm, nhưng giảm đau cũng là một trong những mục tiêu hàng đầu trong điều trị gout, giúp bệnh nhân duy trì sinh hoạt bình thường và liệu trình sử dụng thuốc. Vậy nên, ứng dụng các dược liệu và hoạt chất từ dược liệu có tác dụng giảm đau trong điều trị gout, với ưu điểm lớn về tính an toàn, cũng là một trong những hướng nghiên cứu hữu ích nhằm nâng cao hiệu quảđiều trị.
- Tác dụng chống oxy hóa: bên cạnh khả năng ức chế enzym XO, làm gián đoạn quá trình bệnh sinh của gout và một số tình trạng bệnh lý có liên quan, các tác nhân chống oxy hóa cũng có vai trò nhất định trong phòng ngừa, giảm nhẹvà điều trị dứt điểm các triệu chứng do gout.
Cyclooxygenase (COX) là enzym có vai trò then chốt – khơi mào cho phản ứng viêm (chuyển hóa acid arachidonic → Prostagladin H2). Dạng hoạt động của COX là một dạng oxy hóa đặc trưng của nó (phần tyrosin 365 được oxy hóa thành một gốc). [80], [151]. COX là đích tác dụng ức chế của các NSAIDs, điển hình là paracetamol với đặc tính ức chế quá trình oxy hóa chuyển enzym thành dạng hoạt động, qua đó ngăn chặn phản ứng chuyển hóa của các chất trung gian gây viêm [30], [78]. Dựa trên
cơ chế này, có thể khẳng định các dược liệu cũng như hoạt chất với đặc tính chống oxy hóa sẽ có những đóng góp đáng kể vào mục tiêu điều trị chống viêm.
Bên cạnh đó, tình trạng tăng cường hoạt động của enzym XO cũng như các
enzym tham gia vào phản ứng viêm (như COX) trong cơ chế bệnh sinh của gout sẽ
khiến các gốc tự do được sinh ra nhiều hơn mức bình thường, hậu quả là tình trạng stress oxy hóa tăng cao ở bệnh nhân gout [186]. Các gốc tự do này không những tham gia vào nhiều quá trình bệnh lý khác, mà còn tác động trực tiếp, gây tổn thương tế bào và dần biến dạng các tổ chức bị viêm mạn tính: mô sụn, mô xương, màng hoạt dịch, tổ
chức cạnh khớp, tổ chức kẽ của thận… [19]. Chính vì vậy, các tác nhân chống oxy hóa nói chung và loại bỏ các gốc tự do nói riêng không những giúp kiểm soát quá trình viêm bệnh lý, mà còn có vai trò bảo vệ, ngăn ngừa tổn thương quan trọng.
c) Các biểu hiện của bệnh gout mạn tính: Gồm hạt tophi – bệnh khớp mạn tính do tinh thể MSU – Bệnh thận do gout.
- Hạt tophi: Hạt tophi có bản chất là các tinh thể MSU kết tủa trong mô liên kết, là nguyên nhân gây biến dạng, vô cảm và hạn chế vận động các khớp. Thực tế lâm sàng cho thấy, nếu nồng độAU máu được kiểm soát tốt và giảm đáng kể (so với mức bệnh lý của bệnh nhân), các tinh thể AU từ các mô liên kết sẽ hòa tan trở lại vào máu và dần giảm kích thước [7], [8].
Do vậy, biện pháp giúp loại trừ các hạt tophi chính là giảm nồng độ AU máu. Mục tiêu này có thểđạt được nhờ3 nhóm tác nhân đã đề cập ở trên: ức chế enzym XO, chống oxy hóa và lợi tiểu.
- Bệnh khớp mạn tính do tinh thể MSU: do quá trình viêm mạn tính và các hạt tophi, các khớp sưng đau với tiến triển bán cấp cùng các đợt cấp tính; biến dạng và hạn chế
vận động [19]. Việc hồi phục các sụn, khớp đã biến dạng là rất khó khăn, vì vậy biện pháp tối ưu là phòng ngừa và giảm nhẹ các tổn thương này.
● Chống viêm, giảm đau: Các tác nhân với các đặc tính chống viêm, giảm đau, chống
oxy hóa như đã đề cập.
● Loại trừ các hạt tophi: Các tác nhân giúp hạ nồng độ AU máu - ức chế enzym XO, chống oxy hóa và lợi tiểu.
● Phòng ngừa và giảm nhẹ tổn thương, biến dạng khớp: Các tác nhân chống oxy hóa
như đã đề cập.
- Bệnh thận do gout: bệnh thận do gout có 2 loại tổn thương là sỏi uric và tổn thương
● Sỏi uric: Trường hợp kích thước sỏi to cần đến các dược liệu có tác dụng lợi tiểu, tán sỏi (bài thạch) hoặc can thiệp ngoại khoa. Tuy nhiên đây chỉ là giải pháp tạm thời, hiệu quảđạt được không cao, sỏi dễ tái phát.
Nguyên nhân trực tiếp của tình trạng sỏi uric tại thận là tình trạng tăng AU niệu. Tăng
AU niệu có thể đi kèm với tăng AU máu (tăng cả AU máu và AU niệu, khi tình trạng bệnh chưa được kiểm soát đúng mức) hoặc giảm AU máu (tăng thải AU qua nước tiểu giúp giảm AU máu, thường do các thuốc điều trị gout có cơ chế tăng thải AU như
Probenecid, Sulfinpyrazon) [7], [8]. Để loại trừ nguyên nhân này, cần điều trị cũng như
sử dụng thuốc một cách hợp lý:
* Thăm khám và điều trị dứt điểm các bệnh lý về thận (nếu có)
* Sử dụng các tác nhân làm giảm tổng hợp AU (ức chế enzym XO, chống oxy hóa), giúp hạ nồng độ AU máu và AU niệu. Không sử dụng các thuốc có cơ chế gây
tăng thải AU trong trường hợp bệnh nhân có tổn thương thận, hoặc AU niệu cao (trên 600mg/24h) [8].
* Sử dụng các tác nhân lợi tiểu, giúp tăng lượng nước tiểu, hạ nồng độ AU niệu,
ngăn cản quá trình tạo sỏi uric; đồng thời giúp thải trừtrong trường hợp sỏi nhỏ.
* Trong trường hợp có nhiễm trùng tiết niệu (hiếm gặp), có thể sử dụng các tác nhân có tác dụng tăng cường miễn dịch, kháng khuẩn, hoặc lợi tiểu (giúp đẩy vi khuẩn
ra theo đường nước tiểu).
● Tổn thương thận kẽ: Đây là tổn thương hiếm gặp, có thể đơn độc (không kết hợp với sỏi thận), thường kết hợp với tăng huyết áp. Nguyên nhân là do sự lắng đọng của các tinh thể MSU tại tổ chức kẽ của thận gây nên tình trạng viêm mạn tính [8]. Do
đó, có thể phòng ngừa và điều trị tổn thương này bằng các nhóm tác nhân:
* Loại trừ, ngăn ngừa sự hình thành, lắng đọng của các tinh thể MSU: các tác nhân giúp hạ nồng độ AU máu (ức chế enzym XO, chống oxy hóa, lợi tiểu). Ngoài ra, các tác nhân lợi tiểu còn có tác dụng tốt khi có tình trạng tăng huyết áp kết hợp.
* Ức chế, làm giảm quá trình viêm mạn tính: các tác nhân chống viêm, chống oxy hóa.
Việc tăng tuần hoàn tại các khớp xương giúp nhanh chóng đẩy đi các yếu tố
ngoại tà (phong, thấp). Tác dụng giãn mạch cũng tương đương với tính nhiệt hoặc tính ôn (vị cay) của dược liệu, nhờđó giúp loại trừ phần “hàn” gây bệnh (tán hàn).
Đồng thời, tăng cường dòng máu đến các khớp xương cũng là quá trình cần thiết
để hỗ trợcơ chế tự bảo vệ của cơ thể, giảm các triệu chứng viêm, đau, cũng như cung
cấp dinh dưỡng nhằm đầy nhanh quá trình hồi phục của các khớp xương.
Thuộc về cơ chế này có thể kể đến các dược liệu có tác dụng giãn mạch, tăng cường chức năng tuần hoàn.
e) Một số tiêu chí khác:
- Đối với các dược liệu đóng vai trò là thực phẩm, hoặc thực phẩm bổ sung
Yêu cầu quan trọng đối với nhóm này là hàm lượng purin nói riêng và hàm
lượng đường-protein-chất béo-năng lượng thấp; giá trị dinh dưỡng (carbohydrat, chất
xơ, các nguyên tốvi và đa lượng) của các thực phẩm này cũng cần ở mức hợp lý, nhằm hạn chế nguồn AU từ bên ngoài, tạo ra một chế độ dinh dưỡng cân bằng, đảm bảo và nâng cao sức khỏe, duy trì cân nặng hợp lý cho bệnh nhân [41].
- Các dược liệu giúp tăng cường tác dụng của các thuốc tân dược
Các tác nhân thuộc hướng cơ chế này giúp tăng hiệu quả điều trị của các thuốc tân
dược.
● Nhóm thuốc giảm đau, chống viêm (Colchicin, NSAIDs, Corticosteroid, ACTH): các tác nhân giảm đau, chống viêm, chống oxy hóa.
● Nhóm thuốc giảm nồng độ AU máu: các tác nhân ức chế enzym XO, chống oxy hóa, lợi tiểu.
- Các dược liệu giúp giảm tác dụng phụ của các thuốc tân dược
Colchicin, NSAIDs, các Corticosteroid, Allopurinol và Probenecid là các thuốc
chính trong phác đồ điều trị gout theo y học hiện đại. Tuy nhiên, nhược điểm rất lớn của các thuốc này nằm ở độc tính cũng như các tác dụng không mong muốn gặp phải trong quá trình sử dụng, đặc biệt là đối với liệu trình kéo dài. Thường gặp nhất là các rối loạn trên đường tiêu hóa (Colchicin, NSAIDs, Corticosteroid), các phản ứng quá mẫn (Allopurinol) và ảnh hưởng trên thận (Allopurinol, Probenecid) [7], [8], [19].
Ngăn ngừa, giảm nhẹ các tác dụng không mong muốn là mục tiêu cũng như biện pháp cần thiết đối với liệu trình điều trị gout, trong đó, ứng dụng đặc tính và tác dụng của các dược liệu và hoạt chất từdược liệu là một hướng tiếp cận đáng chú ý.
● Các rối loạn trên đường tiêu hóa: với các triệu chứng ở mức độ nhẹ, các tác nhân có tác dụng hỗ trợ tiêu hóa, nhuận tràng có thể mang lại hiệu quả tốt.
Đối với các triệu chứng ở mức độ nặng như viêm, loét dạ dày-tá tràng, có thể
phòng ngừa và điều trị bằng các tác nhân có tác dụng củng cố lớp màng nhầy, chống viêm, loét dạ dày-tá tràng.
● Các phản ứng quá mẫn: các tác nhân chống dịứng có thể giúp phòng ngừa hoặc giảm nhẹ phản ứng quá mẫn do thuốc.
Bên cạnh đó, do tăng cường vai trò giải độc của gan cũng là một biện pháp chống dịứng hữu hiệu [3], [38], nên các tác nhân giải độc, bảo vệ tếbào gan, tăng cường chức năng gan mật cũng có hiệu quả nhất định chống lại các phản ứng quá mẫn.
● Ảnh hưởng trên thận: Tác dụng phụ gây nhiễm độc thận của chất chuyển hóa Oxipurinol từ Allopurinol vẫn chưa tìm được cơ chế rõ ràng [36], [37]. Trong khi đó,
sỏi thận urat do các thuốc gây tăng thải AU qua nước tiểu (Probenecid, Sulfinpyrazon) có nguyên nhân từ tình trạng tăng AU niệu, nên có thể khắc phục bằng các tác nhân giúp giảm AU niệu: ức chế enzym XO, chống oxy hóa và lợi tiểu.
- Các dược liệu giúp phòng ngừa/điều trị/cải thiện các tình trạng bệnh có liên
quan đến bệnh gout:
Như đã đề cập ở trên, tình trạng tăng AU máu nói chung và gout nói riêng có mối liên hệ chặt chẽ với rất nhiều bệnh lý khác như béo phì, tiểu đường, cao huyết áp, rối loạn lipid máu và các bệnh tim mạch [42, 62, 128, 188]. Việc điều trị trên những bệnh nhân mắc đồng thời nhiều bệnh gặp rất nhiều khó khăn: các tác dụng không mong muốn dễ xảy ra hơn (tương tác giữa nhiều thuốc sử dụng cùng nhau), hiệu quả điều trị
cũng thấp hơn. Do vậy, ứng dụng các dược liệu và hoạt chất từ dược liệu trong phòng ngừa và điều trị các hội chứng chuyển hóa mắc kèm với gout là một biện pháp cần
được cân nhắc; trong đó, có thể kểđến vai trò của các tác nhân chống oxy hóa, lợi tiểu, hạ huyết áp, và hạ lipid máu.
Như vậy, qua quá trình phân tích, tổng hợp cơ chế bệnh sinh, triệu chứng học,
của y học hiện đại, có thể thấy nổi bật lên vai trò phòng ngừa và điều trị của 6 tác nhân
dược liệu sau:
● Tác nhân ức chế enzym XO.
● Tác nhân chống oxy hóa.
● Tác nhân chống viêm.
● Tác nhân giảm đau.
● Tác nhân lợi tiểu.
● Tác nhân giúp tăng tuần hoàn máu. Bên cạnh đó, với mục tiêu phòng ngừa, điều trị các tình trạng bệnh có liên quan,