Tác dụng của nhóm thuốc này là ức chế tổng hợp và giải phóng hormone tuyến giáp, vì vậy đƣợc dùng điều trị ƣu năng tuyến giáp (bệnh Basedow) [6].
Quá trình tổng hợp thyroxin có bốn giai đoạn:
- Gắn iodide vô cơ vào tuyến (iodide là iod dạng ion I- ). - Oxy hóa iodide thành iod tự do.
- Tạo mono - và diiodotyrosin (MIT - DIT).
- Ghép 2 iodotyrosin thành L - thyroxin - tetraiodotyrosin T4 (TIT) [18]
Hình 1.4. Vị trí tác dụng của thuốc kháng giáp trạng [18]
(1): Thiocyanat, perclorat
(2): Nhóm thiamid carbimazol, benzylthiouracil, propylthiouracil, methimazol (3): Lithium
Thuốc kháng giáp trạng chia thành 4 nhóm:
1.3.1.1. Thuốc ức chế gắn iodide vào tuyến
Cơ chế: ức chế quá trình vận chuyển iod, làm giảm hấp thu iod của tuyến giáp nhƣ thiocyanat (SCN-), perclorat (ClO4
- ).
Chỉ định: Thuốc chủ yếu dùng điều trị ƣu năng tuyến giáp nhẹ hoặc trung bình.
Tác dụng không mong muốn thƣờng gặp là gây mất bạch cầu hạt [6], [18].
1.3.1.2. Thuốc ức chế tổng hợp hormon tuyến giáp Gồm 2 nhóm:
- Dẫn xuất imidazole: Carbimazole (CBZ), Methimazole (MMI).
- Dẫn xuất thiouracil: Methyl uracil (MTU), Propyl thiouracil (PTU), Benzyl thiouracil (Basdene).
Dược lý và cơ chế tác dụng
Propylthiouracil:
Propylthiouracil (PTU) là dẫn chất của thioure, một thuốc kháng giáp. Thuốc ức chế tổng hợp hormone giáp bằng cách ngăn cản iod gắn vào phần tyrosyl của thyroglobulin. Thuốc cũng ức chế sự ghép đôi các gốc iodotyrosyl này để tạo nên iodothyronin. Ngoài ức chế tổng hợp hormone, thuốc cũng ức chế quá trình khử iod của T4 (thyroxin) thành T3 (tri iodothyronin) ở ngoại vi. Thuốc không ức chế tác dụng của hormone giáp sẵn có trong tuyến giáp hoặc tuần hoàn hoặc hormone giáp ngoại sinh đƣa vào cơ thể [26].
Methimazol (Thiamazol):
Thiamazol là một thuốc kháng giáp tổng hợp, dẫn chất thioimidazol (imidazol có lƣu huỳnh). Thiamazol ức chế quá trình tổng hợp hormone giáp ở tuyến giáp bằng cách làm chất nền cho enzyme peroxydase của tuyến giáp,
enzyme này xúc tác phản ứng kết hợp iodide đã đƣợc oxy hóa vào gốc tyrosin của phân tử thyroglobulin và phản ứng cặp đôi phân tử iodotyrosin thành iodothyronin. Do vậy, iod bị đi chệch khỏi quá trình tổng hợp hormon tuyến giáp.
Thiamazol không ức chế tác dụng của hormon tuyến giáp đã hình thành trong tuyến giáp hoặc có trong tuần hoàn, không ức chế giải phóng hormon tuyến giáp, cũng không ảnh hƣởng đến hiệu quả của hormone tuyến giáp đƣa từ ngoài vào. Do đó, thiamazol không có tác dụng nhiễm độc giáp do dùng quá liều hormone tuyến giáp.
Thiamazol không chữa đƣợc nguyên nhân gây ra cƣờng giáp và thƣờng không đƣợc dùng kéo dài để điều trị cƣờng giáp.
Khác với thuốc kháng giáp thuộc dẫn chất thiouracil (benzylthiouracil, propylthiouracil, methylthiourail) thiamazol không ức chế sự khử iod ở ngoại vi của thyroxin thành triiodthyronin (tác dụng của triiodthyronin mạnh hơn nhiều so với thyroxin). Do đó trong điều trị cơn nhiễm độc giáp, propylthiouracil thƣờng đƣợc ƣa dùng hơn.
Tính theo trọng lƣợng, thiamazol mạnh hơn benzylthiouracil và propylthiouracil (gấp 10 lần). Trong một nghiên cứu, nồng độ thyroxin và triiodothyronin trong máu giảm có ý nghĩa sau 5 ngày dùng thiamazol 40mg mỗi ngày. Tác dụng tối đa đạt đƣợc sau 4 - 7 tuần [26], [36].
Carbimazol:
Trong cơ thể, carbimazol chuyển hóa nhanh và hoàn toàn thành thiamazol; vì thế, cơ chế tác dụng của carbimazol cũng là cơ chế của thiamazol. Thuốc ức chế tổng hợp hormone giáp bằng cách ngăn cản iod gắn vào gốc tyrosyl của thyroglobulin, và cũng ức chế sự kết hợp hai gốc iodotyrosyl thành iodothyronin. Thuốc không ức chế tác dụng của hormone giáp đã hình thành trong tuyến giáp hoặc có trong tuần hoàn, không ức chế giải phóng hormone giáp, cũng không ảnh hƣởng đến hiệu quả của hormone
giáp đƣa từ ngoài vào. Do đó, carbimazol không có tác dụng trong nhiễm độc do dùng quá liều hormone giáp.
Carbimazol không chữa đƣợc nguyên nhân gây ra cƣờng giáp và thƣờng không đƣợc dùng kéo dài để điều trị cƣờng giáp.
Dược động học:
Propylthiouracil (PTU) đƣợc hấp thu nhanh, Tmax = 1giờ. Sinh khả dụng 50 - 80%, t1/2 = 2 giờ. Vào máu tập trung ở tuyến giáp, bài tiết vào nƣớc tiểu trong 24 giờ dạng liên hợp acid glucuronic. PTU gắn mạnh vào protein huyết tƣơng, ít qua sữa mẹ nên là thuốc lựa chọn cho phụ nữ cho con bú [8].
Carbimazole (Neo - Mercazole) chuyển hóa thành Methimazole [8]. Methimazole (MMI) đƣợc hấp thu hoàn toàn nhƣng tốc độ hấp thu thay đổi, bài tiết chậm hơn PTU, t1/2 của MMI = 4 - 6 giờ nhƣng tác dụng dài do tập trung nhiều trong tuyến giáp nên ngày dùng 1 lần. MMI 20mg/ ngày cũng không gây hại cho trẻ em bú sữa mẹ [8].
Tác dụng kéo dài của MMI cho phép dùng thuốc 1 lần/ ngày, trong khi PTU phải dùng 2 - 3 lần/ ngày. MMI chủ yếu ở dạng tự do, còn 80 - 90% PTU kết hợp với albumin. Do MMI gắn với protein huyết thanh lỏng lẻo hơn nhiều nhƣng t1/2 kéo dài hơn, đồng thời khả năng thấm qua màng cao hơn PTU do tan trong lipid nhiều hơn. Hơn nữa, sự chuyển hóa MMI trong tuyến giáp rất chậm.
Không cần thay đổi liều ở trẻ em, ngƣời già hay ngƣời suy thận. Không cần giảm liều ở bệnh nhân bị bệnh gan, mặc dù sự thanh thải của MMI (chứ không phải PTU) bị giảm.
Tác dụng của MMI mạnh hơn PTU 7 - 15 lần, có thể không phải do sự khác nhau ở mức độ sinh hõa mà đúng hơn là do sự xâm nhập khác nhau của thuốc vào vòng chuyển hóa ngay bên trong của tuyến giáp.
Chỉ định và liều dùng:
- Basedow khi bƣớu giáp nhỏ, dạng nhẹ.
- Phối hợp với iod phóng xạ hay chuẩn bị phẫu thuật tuyến giáp.
MMI là thuốc thay thế PTU để trị cƣờng giáp cho phụ nữ mang thai với liều vừa đủ, không đƣợc thừa.
Liều dùng và thời gian điều trị:
Thông thƣờng quá trình điều trị chia thành 3 giai đoạn:
* Giai đoạn tấn công: Ngăn chặn các triệu chứng nhiễm độc giáp cho đến khi đạt trạng thái bình giáp. Thời gian điều trị tấn công cũng tùy thuộc liều KGTH và tình trạng nhiễm độc giáp ban đầu. Thƣờng thì bình giáp đạt đƣợc sau 6 - 8 tuần. Liều tấn công khác nhau tùy thuộc nhóm thuốc, tình trạng nhiễm độc giáp ban đầu:
- Thiouracil 200 - 400mg. ngày, chia 3 lần, trƣờng hợp nặng có thể dùng tới liều 600mg/ ngày.
- Imidazol 10 - 40mg/ ngày, chia 3 lần hoặc dùng 1 liều duy nhất. Cƣờng giáp nặng có thể dùng liều 60mg/ ngày.
*Giai đoạn duy trì: khoảng 12 - 18 tháng hoặc hơn nữa cho tới khi đạt đƣợc bình giáp ổn định. Sau giai đoạn tấn công sẽ giảm liều từ từ 33 - 50% liều tấn công, mỗi tuần cho đến liều duy trì. Liều duy trì tùy thuộc mức độ đáp ứng của ngƣời bệnh với thuốc, thƣờng là 5 - 15mg/ ngày/ 1 lần với imidazol hay 50 - 150 mg/ ngày/ 1 lần với thiouracil.
* Giai đoạn củng cố: Khi đã đạt đƣợc bình giáp thì chuyển sang giai đoạn củng cố 6 - 12 tháng để đảm bảo không tái phát bệnh, giảm liều dần dần, không đƣợc ngừng thuốc để tránh bệnh tái phát trở lại (nếu ngừng thuốc bệnh sẽ tái phát sau 3 - 4 tháng).
Tổng thời gian điều trị thƣờng kéo dài 12 - 24 tháng. Chống chỉ định và thận trọng:
Chống chỉ định: Bệnh nhân có bệnh về máu từ trƣớc (mất bạch cầu hạt, thiếu máu bất sản …), viêm gan, ứ mật hay mẫn cảm với thuốc.
Thận trọng: Theo dõi bệnh nhân về chứng mất bạch cầu hạt theo tuổi nên thận trọng khi dùng thuốc cho bệnh nhân trên 40 tuổi. Thận trọng khi dùng cùng thuốc khác gây mất bạch cầu hạt.
Tác dụng không mong muốn:
Các TDKMM nhẹ thƣờng thấy nhất là: ngứa, ban dạng sẩn, mày đay. Ít thấy hơn có đau cứng khớp, dị cảm, nhức đầu