1. Tình hình nhiễm HIV/AIDS trên thế giới
1.4.3. Các phác đồ điều trị ARV tại Việt Nam
Hiện nay, theo hướng dẫn sửa đổi mới của Bộ Y tế Việt Nam, năm 2011, các phác đồ điều trị ARV bao gồm [2]:
18
Bảng 1.3. Phác đồ điều trị HIV/AIDS tại Việt Nam Phác đồ điều trị HIV/AIDS Chỉ định
Phác đồ bậc
1
TDF + 3TC + EFV
Phác đồ ưu tiên, sử dụng cho tất các người bệnh bắt đầu điều trị ARV, người bệnh đồng nhiễm HIV với viêm gan B, Lao.
TDF + 3TC + NVP Phác đồ ưu tiên, sử dụng cho tất các người bệnh bắt đầu điều trị ARV AZT + 3TC + EFV/NVP Phác đồ thay thế khi người bệnh có
chống chỉ định với TDF Phác đồ bậc 2 AZT + 3TC + LPV/r hoặc ATV/r
Khi người bệnh được xác định là thất bại điều trị với phác đồ bậc 1 chứa TDF TDF + 3TC + Khi người bệnh được xác định là thất
bại điều trị với phác đồ bậc 1 chứa AZT 1.4.4. Đặc điểm của thuốc trong phác đồ TDF+3TC+NVP/EFV.
1.4.4.1. Đặc điểm của thuốc Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) [34], [37]. Là thuốc nhóm ức chế enzym sao chép ngược nucleosid (NRTIs). Hiện nay, TDF được khuyến cáo sử dụng rộng rãi như một lựa chọn đầu tay trong các hướng dẫn điều trị HIV trên thế giới [44].
- Dược động học: TDF được hấp thu nhanh chóng và chuyển thành Tenofovir khi dùng đường uống, Cmax đạt được trong khoảng 1 - 2,0 giờ. Sinh khả dụng 25% (nếu uống thuốc lúc đói) và 39% (nếu uống thuốc cùng bữa ăn nhiều chất béo). Tenofovir được phân bố rộng rãi vào các mô, đặc biệt là thận và gan. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp, nửa đời thải trừ trong huyết tương 17 giờ và khoảng 32% của liều được thải trừ không thay đổi trong nước tiểu.
- Liều dùng người lớn: viên 300mg uống 1 lần/ngày. Cần giảm liều khi có suy thận, dựa trên độ thanh thải creatinin của bệnh nhân như sau:
Độ thanh thải creatinin ≥ 50 mL/phút: 300 mg/24h.
19
Độ thanh thải creatinin từ 10 - 29 mL/phút: 300mg x 2 lần/tuần.
Nếu Độ thanh thải creatinin <10 ml/phút, thay thế TDF bằng AZT hoặc ABC.
- Tác dụng không mong muốn: một số ADR có thể gặp là:
+ Tiêu hoá: đau bụng, tiêu chảy, khó tiêu, đầy hơi, buồn nôn và nôn. + Trên thận: Suy thận cấp, protein niệu, hội chứng Fanconi, hoại tử ống thận.
+ Nhiễm toan chuyển hóa lactic và giảm mật độ khoáng của xương.
1.4.4.2. Đặc điểm của thuốc Lamivudin [3], [25], [37]
Là thuốc nhóm ức chế enzym sao chép ngược nucleosid (NRTIs). Thuốc này cũng có tác dụng điều trị HBV nên thường được chỉ định trong trường hợp đồng nhiễm HIV và HBV.
- Dược động học: hấp thu nhanh qua đường uống, Cmax đạt được trong khoảng 1 - 1,5 giờ, sinh khả dụng khoảng 86%, tỷ lệ liên kết với protein huyết tương khoảng 36%, nửa đời thải trừ trong huyết tương trung bình 2,5 giờ và khoảng 70% của liều được thải trừ không thay đổi trong nước tiểu.
- Liều dùng: người lớn 150mg uống 2 lần/ngày hoặc 300mg uống 1 lần/ngày.
- Tác dụng không mong muốn: Nói chung đây là một thuốc lành tính, các tác dụng không mong muốn có thể gặp:
+ Thần kinh trung ương: Nhức đầu, mất ngủ, mệt mỏi, chóng mặt. + Tiêu hóa: Buồn nôn, nôn, chán ăn, khó tiêu.
1.4.4.3. Đặc điểm của thuốc Efavirenz (EFV):
Là thuốc nhóm ức chế enzym sao chép ngược non-nucleosid (NNRTIs) được khuyến cáo sử dụng rộng rãi nhất, phối hợp với 2 thuốc NRTIs khác trong phác đồ kháng virus hiệu lực cao [33], [39].
- Dược động học: được hấp thu ở ống tiêu hóa, đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 5 giờ. Sinh khả dụng tăng nếu uống thuốc cùng bữa ăn giàu
20
chất béo. Có tới 99,5 - 99,75 % thuốc gắn vào protein huyết tương, thuốc đi qua hàng rào máu não và có trong dịch não tủy. Thời gian bán thải dài 40 - 55 giờ. [3], [37]
- Liều dùng: 600mg, ngày 1 lần uống vào buổi tối
- Tác dụng không mong muốn: Nồng độ của EFV trong não cao hơn so với các thuốc ARV khác nên ADR thường xảy ra trên hệ thần kinh trung ương và tâm thần [39]. Các ADR thường gặp được trình bày ở bảng 1.4.
Bảng 1.4. Tác dụng không mong muốn của EFV và cách xử trí [1], [7] Phản ứng có hại/ độc tính Xử trí
Rối loạn hệ thần kinh trung ương và tâm thần
Đau đầu Dùng paracetamol. Nếu liên tục trong 2 tuần cần khám lại Mệt mỏi Thường chỉ kéo dài 4 - 6 tuần, nếu lâu hơn cần thăm khám lại Buồn ngủ Uống thuốc trước khi ngủ
Mất ngủ
Có thể dùng thuốc hỗ trợ. Nếu người bệnh mất ngủ nhiều do EFV, có thể chuyển EFV sang uống buổi sáng nhưng không nên sử dụng máy móc hoặc tàu xe.
Ác mộng, chóng
mặt Thường xảy ra khi uống EFV và kéo dài không quá 3 tuần. Chứng vú to ở nam - Thay EFV bằng NVP hoặc TDF
Phát ban, ngộ độc gan Tương tự NVP. Mức độ 3, 4: thay EFV bằng NVP hoặc TDF hoặc LPV/r Có thể gây dị tật thai nếu sử
dụng trong 3 tháng đầu thai kỳ Không sthai kỳ*ử dụng EFV trong 3 tháng đầu của * Hiện nay, đã có nhiều bằng chứng về độ an toàn của EFV trong thai kỳ [42]. Năm 2012, Hiệp hội phòng chống HIV của Anh đã cho phép sử dụng EFV trong ba tháng đầu của thai kỷ [18] và năm 2013, WHO cũng đã thay đổi khuyến cáo và sử dụng phác đồ TDF+3TC(FTC)+EFV cho phụ nữ có thai [44].
1.4.4.4. Đặc điểm của thuốc Nevirapin (NVP)
Là thuốc nhóm ức chế enzym sao chép ngược non-nucleosid (NNRTIs), hiện không còn là thuốc khuyến cáo hàng đầu trong điều trị HIV
21
do độc tính nghiêm trọng của thuốc (nhiễm độc gan, phát ban da) đặc biệt ở phụ nữ và bệnh nhân có CD4 cao [47].
- Dược động học: được hấp thu nhanh sau khi uống, sinh khả dụng của thuốc trên 90%. Nồng độ đỉnh trong huyết tương đạt được sau khi uống 4 giờ. Nồng độ thuốc trong dịch não tủy vào khoảng 45% nồng độ trong huyết tương. NVP qua nhau thai và có cả trong sữa. Thuốc được chuyển hóa mạnh ở gan bởi CYP3A và được đào thải chủ yếu qua nước tiểu (91%) dưới dạng các chất chuyển hóa hydroxyl của thuốc được liên hợp với acid glycuronic thành glucuronid [3], [37].
- Liều dùng: Người lớn 200mg, 1 lần/ngày trong 2 tuần đầu, sau đó tăng lên 2 lần/ngày uống cách nhau 12 giờ [3], [37].
- Tác dụng không mong muốn: được trình bày ở bảng 1.5
Bảng 1.5. ADR thường gặp của thuốc NVP và cách xử trí [1] [7]
ADR Mức độ Biểu hiện Xử trí
Phát ban 1 (Nhẹ) Ban đỏ, không kèm theo các triệu chứng khác
Tiếp tục NVP, có thể trì hoãn việc tăng liều NVP thêm vài ngày đến khi tình trạng phát ban được cải thiện (chú ý không nên sử dụng NVP 200mg/ngày quá 3 tuần).
2 (Trung
bình)
Ban sẩn lan tỏa hoặc bong tróc da khô khu trú
3 (Nặng)
Ban đỏ toàn thân hoặc bọng nước phồng rộp hoặc tróc da ướt
- Ngừng ngay NVP. Tiếp tục uống 2 thuốc còn lại trong 7 ngày sau đó thay NVP bằng EFV nếu phát ban đã cải thiện hoặc
- Nếu sau 7 ngày phát ban chưa cải thiện, nên ngừng tiếp 2 thuốc. Khi người bệnh hồi phục, thay NVP bằng EFV và tiếp tục dùng hai thuốc còn lại. 4 (Nặng đe dọa tính mạng) Tổn thương cả niêm mạc và các hốc tự nhiên, hội chứng Steven Johnson
Ngừng toàn bộ các thuốc, nhập viện hoặc chuyển tuyến. Chỉ điều trị ARV lại khi người bệnh hoàn toàn hồi phục. Thay NVP bằng EFV hoặc TDF hoặc LPV/r.
22
ADR Mức độ Biểu hiện Xử trí
Nhiễm độc gan 1 (Nhẹ) ALT tăng 1,25 - 2,5 lần so với giới hạn trên của khoảng giá trị
bình thường - Tiếp tục sử dụng NVP.
- Theo dõi chặt chẽ ALT 2 tuần/lần 2 (Trung bình) ALT tăng 2,5 - 5 lần so với giới hạn trên của khoảng giá trị bình thường 3 (Nặng) ALT tăng 5 - 10 lần so với giới hạn trên của khoảng giá trị bình thường
- Ngừng ngay NVP. Tiếp tục uống 2 thuốc còn lại trong 7 ngày sau đó thay NVP bằng EFV nếu ALT đã cải thiện hoặc
- Nếu như ALT vẫn chưa cải thiện thì ngừng tiếp 2 thuốc còn lại. Chỉ điều trị lại ARV và thay NVP bằng EFV 4 (Nặng đe dọa tính mạng) ALT tăng > 10 lần so với giới hạn trên của khoảng giá trị bình thường
Kết hợp chặt chẽ giữa ALT và lâm sàng để có quyết định phù hợp. - Có thể ngừng toàn bộ các thuốc, nhập viện hoặc chuyển tuyến.
- Tuỳ từng trường hợp thể bắt đầu điều trị lại ARV và thay có NVP bằng EFV, hoặc TDF hoặc LPV/r
23
Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
Đối tượng nghiên cứu ở đây là tất cả bệnh nhân HIV/AIDS bắt đầu được khám và điều trị bằng phác đồ TDF+3TC+EFV/NVP tại Phòng khám ngoại trú Bệnh viện 09. Sau đây là tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ bệnh nhân
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân:
- Bệnh nhân cư trú trên địa bàn Hà Nội.
- Bệnh nhân có xét nghiệm HIV dương tính: Bệnh nhân được xác định là nhiễm HIV khi có mẫu huyết thanh dương tính cả ba lần xét nghiệm kháng thể HIV bằng ba loại sinh phẩm khác nhau với nguyên lý phản ứng và phương pháp chuẩn bị kháng nguyên khác nhau (theo quy định của Bộ Y tế)
- Bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn để bắt đầu điều trị ARV theo quy định của Bộ Y tế. Bệnh nhân thuộc một trong các nhóm đối tượng sau:
+ Người nhiễm HIV có số lượng tế bào TCD4 ≤ 350 tế bào/mm3
không phụ thuộc giai đoạn lâm sàng hoặc
+ Người nhiễm HIV ở giai đoạn lâm sàng 3,4, không phụ thuộc số lượng tế bào TCD4
- Bệnh nhân mong muốn điều trị và sẵn sàng tuân thủ điều trị. - Thời gian tham gia điều trị đủ ít nhất 6 tháng.
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Bệnh nhân là phụ nữ có thai. - Bệnh nhân dưới 18 tuổi.
- Bệnh nhân đang tham gia một nghiên cứu lâm sàng khác có liên quan đến thử nghiệm thuốc.
24
2.2. Địa điểm và thời gian nghiên cứu
2.2.1. Địa điểm nghiên cứu
Nghiên cứu được tiến hành tại Phòng khám ngoại trú - Bệnh viện 09 Hà Nội
2.2.2. Thời gian nghiên cứu
Bệnh nhân HIV/AIDS bắt đầu được khám và điều trị bằng phác đồ TDF+3TC+EFV/NVP tại Phòng khám ngoại trú Bệnh viện 09 từ ngày 01/01/2013 đến ngày 10/01/2014. Sau đó tiếp tục theo dõi các bệnh nhân này trong thời gian đến 15/7/2014 sau khi sử dụng phác đồ.
2.3. Phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu thuần tập không can thiệp, có theo dõi dọc bệnh nhân theo thời gian thông qua ghi nhận các thông tin từ bệnh án vào mẫu phiếu nghiên cứu.
2.4. Các xét nghiệm và thời điểm đánh giá
Các bệnh nhân trong nghiên cứu có thể bắt đầu điều trị bằng phác đồ TDF + 3TC + EFV/NVP tại các mốc thời gian khác nhau, nhưng sẽ cùng được đánh giá tại các thời điểm khi bắt đầu điều trị, sau 6 tháng điều trị và sau 12 tháng điều trị.
Ngoài ra bệnh nhân sẽ được đánh giá tại các thời điểm xuất hiện các tác dụng không mong muốn, các nhiễm trùng cơ hội hoặc các bất thường, các can thiệp khác nếu có.
* Lâm sàng:
- Theo dõi cân nặng, phát hiện các nhiễm trùng cơ hội mới, tái phát. - Theo dõi các dấu hiệu lâm sàng liên quan đến tác dụng phụ của thuốc như: Buồn nôn, nôn, chóng mặt, đau đầu…..
* Xét nghiệm:
25
- Xét nghiệm hóa sinh máu (AST, ALT, cholesterol toàn phần, triglycerid, creatinin, glucose).
- Xét nghiệm miễn dịch học (HBV, HCV, CD4). - Xét nghiệm virus học (Tải lượng virus - VL)
Độc tính với thận: Dựa trên xét nghiệm creatitin trong xét nghiệm hóa sinh sau đó quy đổi ra độ thanh thải creatinin để đánh giá mức độ suy thận. Hệ số thanh thải của creatinin được tính bằng công thức Cockroft-Gault.
(Công thức trên áp dụng cho nam giới, với nữ giới, nhân kết quả với 0,85).
2.5. Các chỉ số nghiên cứu
Mục tiêu 1: Khảo sát đặc điểm chung của bệnh nhân và thuốc sử dụng trong mẫu nghiên cứu
- Phân bố về tuổi và giới tính của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị.
- Tình trạng nhiễm HIV: đường lây nhiễm (tiêm chích ma túy, đường tình dục hoặc mẹ truyền sang con), tỷ lệ nhiễm trùng cơ hội của bệnh nhân lúc bắt đầu điều trị.
- Tình trạng đồng nhiễm HBV, HCV.
- Phác đồ nghiên cứu và thời gian sử dụng phác đồ nghiên cứu.
- Các thuốc dùng đồng thời: cotrimoxazol, thuốc kháng lao, thuốc kháng nấm, thuốc điều trị các bệnh nhiễm trùng cơ hội khác.
- Các thuốc ARV được sử dụng trong mẫu nghiên cứu.
- Tỷ lệ chuyển đổi phác đồ, tử vong, chuyển đi, bỏ trị, mất dấu.
Mục tiêu 2: Đánh giá kết quả điều trị của phác đồ TDF+3TC+EFV/NVP
Đánh giá kết quả điều trị dựa trên các chỉ số bắt đầu điều trị và sau thời gian điều trị 6 tháng, 12 tháng.
(140 - Tuổi) x Thể trọng (Kg) CrCl =
26
* Đánh giá thay đổi lâm sàng theo thời gian điều trị:
- Thay đổi về cân nặng.
- Thay đổi về giai đoạn lâm sàng: đánh giá theo 4 giai đoạn lâm sàng 1, 2, 3, 4 (theo “Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS” của Bộ Y tế Việt Nam, năm 2009 - phụ lục 1).
* Đánh giá thay đổi miễn dịch: thông qua sự thay đổi số lượng tế bào CD4 trong 1mm3máu theo thời gian điều trị. Kết quả được chia ra các mức độ sau: < 200, 200 - 349, 350 - 499, > 500 tế bào/mm3
Bảng 2.1: Phân loại giai đoạn miễn dịch nhiễm HIV/AIDS ở người lớn [1]
Mức độ Số tế bào CD4/mm3
Bình thường hoặc suy giảm không đáng kể > 500
Suy giảm nhẹ 350 - 499
Suy giảm tiến triển 200 - 349
Suy giảm nặng < 200
* Đánh giá thay đổi tải lượng HIV (nồng độ HIV-1 trong 1 mL máu) theo thời gian điều trị
Kết quả được chia ra các mức độ: dưới ngưỡng phát hiện (< 500 bản sao/mL), 500 - 1.000, 1.000 - 5.000, ≥ 5.000 bản sao/mL. Theo hướng dẫn thực hiện xét nghiệm tải lượng HIV-1 trong theo dõi điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế [4]:
+ Tải lượng HIV từ dưới ngưỡng phát hiện đến 1.000 bản sao/ml: Người bệnh đáp ứng với phác đồ điều trị.
+ Tải lượng HIV từ 1.000 bản sao/ml đến 5.000 bản sao/ml: Người bệnh có biểu hiện không đáp ứng với phác đồ điều trị.
+ Tải lượng HIV > 5.000 bản sao/ml: Người bệnh có biểu hiện thất bại điều trị về virus.
27
Mục tiêu 3: Phân tích các biến cố bất lợi (A + 3TC+ EFV/NVP ghi nhận được trên bệnh nhân trong mẫu nghiên cứu
- Tỷ lệ bệnh nhân gặp biến cố bất lợi.
- Xác suất xuất hiện biến cố bất lợi theo thời gian.
- Phân loại tỷ lệ gặp AE theo hệ cơ quan (theo hướng dẫn của WHO [43])
- Mức độ nặng của biến cố bất lợi (theo phân loại của hướng dẫn chẩn đoán và điều trị HIV/AIDS của Bộ Y tế, năm 2009 - phụ lục 2).
- Xử trí biến cố bất lợi (không can thiệp, ngừng thuốc, đổi phác đồ…). - Hậu quả các biến cố bất lợi.
2.6. Phương pháp xử lý số liệu
- Số liệu nghiên cứu được xử lý theo phương pháp thống kê y học bằng phần mềm SPSS 20.0
- Dùng Paired - Samples T Test để so sánh giá trị trung bình giữa các thời điểm trước và sau điều trị, kết quả được biểu diễn dưới dạng giá trị trung bình ± SD (độ lệch chuẩn).
- Sự khác biệt được coi là có ý nghĩa thống kê nếu p < 0,05
- Xác suất xuất hiện AE theo thời gian khi sử dụng các phác đồ ARV trên bệnh nhân được ước tính theo phương pháp của Kaplan - Meier.
28
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Đặc điểm chung của bệnh nhân và thuốc sử dụng trong mẫu nghiên cứu