Các mẫu DIG được đánh giá khả năng giải phóng dược chất qua màng theo phương pháp được mô tả ở mục 2.3.5. Định lượng dược chất giải phóng bằng
11.25 14.62 15.62 17.87 23.49 25.74 0 5 10 15 20 25 30 F1-18:11:0 F2-18:11:0,1 F3-18:11:0,2 F19-20:11:0 F20-20:11:0,1 F21-20:11:0,2 Lực kết dính sinh học (10-3 N/cm2)
39
phương pháp HPLC trình bày ở mục 2.3.5 và 2.3.6. Kết quả tỷ lệ dược chất giải phóng được trình bày trong bảng 3.12.
Bảng 3.12: Kết quả tỷ lệ dược chất giải phóng từ DIG trong 6 giờ.
Công thức
Tỷ lệ dược chất giải phóng tại các thời điểm (%) 1 giờ 2 giờ 3 giờ 4 giờ 5 giờ 6 giờ
F1 3,00 4,05 4,43 4,96 5,07 5,20 F2 20,51 35,43 46,30 55,40 63,00 70,42 F3 21,04 36,99 48,23 57,08 65,41 71,21 F4 2,70 3,60 3,91 4,48 4,85 5,06 F5 18,10 31,55 42,28 50,00 56,66 61,32 F6 19,00 32,65 43,00 51,09 57,34 63,70 F7 2,75 3,72 4,01 4,52 4,90 5,10 F8 18,04 32,45 42,50 52,10 57,71 63,00 F9 19,78 33,90 44,50 53,78 60,49 65,40 F10 2,50 3,50 3,80 4,35 4,80 4,97 F11 16,33 30,05 39,17 48,25 53,53 58,00 F12 17,64 31,00 41,01 49,62 55,86 59,77 F13 2,03 2,75 3,28 4,00 4,50 4,71 F14 12,25 25,17 36,17 43,68 48,54 50,42 F15 12,78 26,28 36,19 45,68 50,07 52,32 F16 2,20 3,09 3,41 4,25 4,60 4,87 F17 13,20 27,66 36,07 44,35 50,88 53,07 F18 14,24 29,08 40,09 47,98 52,65 56,53 F19 1,50 2,33 2,90 3,70 4,12 4,53 F20 10,05 23,22 33,42 43,12 47,04 50,04 F21 10,56 23,23 35,74 44,35 48,00 51,30
40
Nhận xét:
Tỷ lệ dược chất giải phóng in vitro của 21 mẫu DIG tăng theo thời gian thử giải phóng. Tỷ lệ dược chất giải phóng tại các thời điểm của mẫu F3-18:11:0,2 là cao nhất, F19-20:11:0 thấp nhất, % dược chất giải phóng sau 6 giờ lần lượt là 71,21 và 4,53%.
* Ảnh hưởng của Carbopol.
Hình 3.11: Đồ thị so sánh tỷ lệ dược chất giải phóng của các DIG F7, F8 và F9 có cùng nồng độ PF127: PF68 bằng 19:10% và nồng độ Carbopol lần lượt là
0; 0,1; 0,2%.
Các công thức không chứa Carbopol tỷ lệ dược chất giải phóng rất thấp sau 6 giờ (từ 4,53- 5,2% dược chất giải phóng). Các công thức có Carbopol tỷ lệ dược chất giải phóng được cải thiện rõ rệt, sau 6 giờ có tới 50,04-71,21% dược chất giải phóng. Cho thấy Carbopol ảnh hưởng nhiều tới khả năng giải phóng dược chất qua màng. Do Carbopol làm giảm pH của DIG so với DIG không có Carbopol, pH giảm làm giảm mức độ ion hóa của NaDC, làm tăng tỷ lệ NaDC thấm qua giác mạc mắt thỏ [8]. 0 10 20 30 40 50 60 70 0 1 2 3 4 5 6 % d ư ợ c ch ấ t g iả i p h ó n g
thời gian (giờ)
F7-0 F8-0,1 F9-0,2
41
Với cùng tỷ lệ PF127:PF68, DIG chứa 0,2% Carbopol có tỷ lệ dược chất giải phóng qua màng cao hơn DIG chỉ chứa 0,1% Carbopol, nhưng cũng không khác biệt đáng kể. Nguyên nhân do mặc dù tỷ lệ dược chất không ion hóa tăng nhưng khi tăng nồng độ Carbopol từ 0,1-0,2%, độ nhớt tăng, gel tạo thành vững chắc hơn, hạn chế phần nào sự giải phóng dược chất qua màng.
*Ảnh hưởng của poloxamer
Hình 3.12: Đồ thị so sánh tỷ lệ dược chất giải phóng của các DIG F2, F8, F20 có cùng nồng độ Carbopol 0,1% và nồng độ PF127: PF68 lần lượt là
18:11; 19:10; 20:11%.
Với các DIG có cùng tỷ lệ Carbopol, tỷ lệ dược chất giải phóng phụ thuộc vào nồng độ PF127:PF68. Với cùng tỷ lệ Carbopol 0,1%, công thức F20 có tỷ lệ dược chất giải phóng sau mỗi giờ nhỏ hơn so với công thức F2 (% dược chất giải phóng sau 6 giờ tương ứng là 50,04 và 70,42%). Vì F20-20:11 có nồng độ poloxamer cao hơn, khả năng tạo gel lớn hơn F2-18:11, do đó F20 tạo được gel có cấu trúc vững chắc hơn, hạn chế khả năng khuếch tán của dược chất trong gel.
*Dựa trên các kết quả khảo sát về các đặc tính tạo gel, khả năng kết dính sinh học và khả năng giải phóng dược chất in vitro, thấy rằng:
0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 1 2 3 4 5 6 % d ư ợ c ch ấ t g iả i p h ó n g
thời gian (giờ)
F2-18:11 F8-19:10 F20-20:11
42
-Trong 21 công thức khảo sát, 6 DIG có đặc tính tạo gel phù hợp là F7- 19:10:0, F8-19:10:0,1, F10-19:11:0, F11-19:11:0,1, F16-20:10:0 và F17-20:10:0,1.
-DIG nào có nồng độ Carbopol càng cao, khả năng kết dính sinh học và giải
phóng dược chất in vitro càng tốt. Với cùng nồng độ Carbopol, DIG có khả năng tạo gel càng cao, khả băng kết dính sinh học càng tốt nhưng % dược chất giải phóng (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
in vitro lại giảm.
-Trong 6 DIG có đặc tính tạo gel phù hợp trên, DIG F17 có lực kết dính tốt nhất (20,99.10-3N/cm2) > F8 và F11 có lực kết dính sinh học gần bằng nhau (19,12 và 19,25.10-3N/cm2) > F7, F10 và F16 chênh lệch không nhiều (15,25; 15,50 và 16,25.10-3N/cm2).
-Các DIG không chứa Carbopol F7, F10, F16 có tỷ lệ dược chất giải phóng in vitro sau 6 giờ thấp (5,10; 4,97 và 4,87%). Tỷ lệ dược chất giải phóng sau 6 giờ của F8 (63,00%) > F11 (58,00%) > F17 (53,07%).
Với mong muốn lựa chọn DIG có đặc tính tạo gel phù hợp, khả năng kết dính sinh học và giải phóng dược chất in vitro tốt nhất, đồng thời lượng poloxamer sử dụng là ít nhất, chúng tôi đã lựa chọn công thức F8-19:10:0,1. Với nồng độ PF127, PF68, Carbopol lần lượt là 19, 10, 0,1% kl/kl, có nhiệt độ tạo gel 34,5±0,2oC, tạo gel ngay lập tức và duy trì hơn 20 phút trong nước mắt nhân tạo, lực kết dính sinh học 19,12.10-3 N/cm2 và sau 6 giờ có 63% dược chất giải phóng in vitro.
43
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT A: KẾT LUẬN
Với mục tiêu đã đề ra, sau quá trình thực nghiệm, đề tài đã đạt được những kết quả sau :
1. Bào chế được DIG với các thành phần (công thức cho 100g DIG):
Natri diclofenac 0,1g
PF127 19g
PF68 10g
Carbopol 934 0,1g
Đệm phosphat pH 6,0 Vừa đủ 100g
2. Đánh giá được ảnh hưởng của các yếu tố trong công thức bào chế tới các chỉ tiêu chất lượng của dung dịch in situ gel
-Đặc tính tạo gel:
Nhiệt độ tạo gel: tăng nồng độ PF127 làm giảm nhiệt độ tạo gel, tăng nồng độ PF68 (đến 10% kl/kl) làm tăng nhiệt độ tạo gel, sau đó, tăng nồng độ PF68 làm giảm nhiệt độ tạo gel của DIG.
Nồng độ Carbopol càng cao thì khả năng tạo gel của DIG càng cao và khả năng chảy lỏng của DIG càng kém
-Khả năng kết dính sinh học:
Carbopol làm tăng kết dính sinh học của DIG.
Khả năng kết dính sinh học của DIG liên quan chặt chẽ với khả năng tạo gel của DIG, khả năng kết dính sinh học tăng khi khả năng tạo gel tăng. DIG với nồng độ PF127:PF68 nào tạo được gel ngay lập tức và bền trong dung dịch nước mắt nhân tạo thì có khả năng kết dính sinh học tốt hơn so với các DIG tạo gel chậm và gel nhanh tan.
-Khả năng giải phóng dược chất in vitro:
44
DIG với nồng độ PF127:PF68 nào có nhiệt độ tạo gel càng nhỏ và tạo được
gel càng đặc thì khả năng giải phóng dược chất in vitro càng kém.
B: ĐỀ XUẤT
1. Tiếp tục hoàn thiện công thức bào chế DIG natri diclofenac.
2. Lựa chọn phương pháp tiệt khuẩn thích hợp cho dung dịch nhỏ mắt in situ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
TÀI LIỆU TIẾNG VIỆT (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
1. Bộ môn Bào Chế (2004), Sinh dược học Bào Chế, Nhà xuất bản Y học, tr. 52-66.
2. Bộ môn Bào Chế (2006), Kỹ thuật bào chế và sinh dược học các dạng thuốc
- tập 1, Nhà xuất bản Y học, tr. 46,180-271.
3. Bộ môn Hóa Dược (2007), Hóa Dược- tập 1, Nhà xuất bản Y học, tr. 110-
111.
4. Bộ Y Tế (2009), Dược điển Việt Nam IV, Nhà xuất bản Y học, tr 222-225, PL-221.
5. Huỳnh Văn Hóa, et al. (2002), "Kết hợp thiết kế tối ưu hóa công thức với thẩm định trước quy trình sản xuất", Tạp chí Dược học, 12, pp. 20-23.
6. Vidal Việt Nam 2009, tr. 727-727.
TÀI LIỆU TIẾNG ANH
7. Agrawal A. K., et al. (2012), "In situ gel systems as 'smart' carriers for sustained ocular drug delivery", Expert Opin Drug Deliv, 9(4), pp. 383-402. 8. Ahuja M., et al. (2006), "Effect of formulation factors on in-vitro permeation
of diclofenac from experimental and marketed aqueous eye drops through excised goat cornea", Yakugaku Zasshi, 126(12), pp. 1369-1375.
9. Ahuja M., et al. (2009), "Stability studies on aqueous and oily ophthalmic solutions of diclofenac", Yakugaku Zasshi, 129(4), pp. 495-502.
10. Asasutjarit R., et al. (2011), "Optimization and evaluation of
thermoresponsive diclofenac sodium ophthalmic in situ gels", Int J Pharm, 411(1-2), pp. 128-135.
11. Bhowmik M., et al. (2011), "Effect of salts on gelation and drug release profiles of methylcellulose-based ophthalmic thermo-reversible in situ gels",
Pharm Dev Technol, 16(4), pp. 385-391.
12. Bourlais C. L., et al. (1998), "Ophthalmic drug delivery systems--recent advances", Prog Retin Eye Res, 17(1), pp. 33-58.
13. Burgalassi S., et al. (2000), "Xyloglucan as a novel vehicle for timolol: pharmacokinetics and pressure lowering activity in rabbits", J Ocul Pharmacol Ther, 16(6), pp. 497-509.
14. Chaudhary B. and Verma S. (2014), "Preparation and evaluation of novel in situ gels containing acyclovir for the treatment of oral herpes simplex virus infections", The Scientific World Journal, 2014, p. 7.
15. Chen-Chow P.-C. and Frank S. G. (1981), "In vitro release of lidocaine from pluronic F-127 gels", International Journal of Pharmaceutics, 8(2), pp. 88- 99.
16. Chien Y. W. (1992), Novel drug delivery systems 2nd Edition, Marcel Dekker Inc, pp 269-300.
17. Dumortier G., et al. (2006), "A review of poloxamer 407 pharmaceutical and pharmacological characteristics", Pharm Res, 23(12), pp. 2709-2728.
18. Escobar-Chavez J. J., et al. (2006), "Applications of thermo-reversible pluronic F-127 gels in pharmaceutical formulations", J Pharm Pharm Sci, 9(3), pp. 339-358.
19. Herzfeldt and Kümmel (1983), "Dissociation constants, solubilities and dissolution rates of some selected nonsteroidal antiinflammatories", Drug Development and Industrial Pharmacy, 9(5), pp. 767-793.
20. Jeong B., et al. (2002), "Thermosensitive sol-gel reversible hydrogels", Adv Drug Deliv Rev, 54(1), pp. 37-51.
21. Klouda L. and Mikos A. G. (2008), "Thermoresponsive hydrogels in biomedical applications", Eur J Pharm Biopharm, 68(1), pp. 34-45.
22. Liu Z., et al. (2006), "Study of an alginate/HPMC-based in situ gelling ophthalmic delivery system for gatifloxacin", Int J Pharm, 315(1-2), pp. 12- 17.
23. Malik P. and Satyananda S. (2014), "pH-induced in situ gelling system of an anti-infective drug for sustained ocular delivery", Journal of Applied Pharmaceutical Science, 4(1), pp. 101-104. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
24. Merck & Co. I. (2001), The Merck index 13th, p542.
25. Miyazaki S., et al. (2001), "In situ gelling xyloglucan formulations for sustained release ocular delivery of pilocarpine hydrochloride", Int J Pharm, 229(1-2), pp. 29-36.
26. Nanjawade B. K., et al. (2007), "In situ-forming hydrogels for sustained ophthalmic drug delivery", J Control Release, 122(2), pp. 119-134.
27. Nerella A., et al. (2014), "Formulation and evaluation of in-situ mucoadhesive nasal gel of montelukast sodium", Der Pharmacia Sinica, 5(2), pp. 1-8.
28. Nirmal H., et al. (2010), "In-Situ gel: New trends in Controlled and Sustained Drug Delivery System", International Journal of PharmTech Research, 2(2), pp. 1398-1408.
29. Preetha J. P., et al. (2010), "Formulation and evaluation of in situ ophthalmic gels of Diclofenac sodium", Journal of Chemical and Pharmaceutical Research, 2(3), pp. 528-535.
30. Qia H., et al. (2007), "Development of a poloxamer analogs/carbopol-based in situ gelling and mucoadhesive ophthalmic delivery system for puerarin",
international Journal of Pharmaceutics, 337(1-2), pp. 178-187.
31. Qian Y., et al. (2010), "Preparation and evaluation of in situ gelling ophthalmic drug delivery system for methazolamide", Drug Dev Ind Pharm, 36(11), pp. 1340-1347.
32. Qiu Y. and Park K. (2001), "Environment-sensitive hydrogels for drug delivery", Adv Drug Deliv Rev, 53(3), pp. 321-339.
33. Rajas N. J., et al. (2011), "In Situ Ophthalmic Gels: A developing Trend",
International Journal of Pharmaceutical Sciences Review & Research, 7(1). 34. Rajoria G. and Gupta A. (2012), "In-Situ Gelling System: A Novel Approach
for Ocular Drug Delivery", American Journal of Pharmtech Research, 2(4). 35. Reddy I. K. (1996), Ocular Therapeutics and Drug Delivery 2nd Edition,
Lancaster- Basel, pp 3-22, 216- 224, 377- 539.
36. Ron E. S. and Bromberg L. E. (1998), "Temperature-responsive gels and thermogelling polymer matrices for protein and peptide delivery", Adv Drug Deliv Rev, 31(3), pp. 197-221.
37. Ruel-Gariepy E. and Leroux J. C. (2004), "In situ-forming hydrogels--review of temperature-sensitive systems", Eur J Pharm Biopharm, 58(2), pp. 409- 426.
38. Sankar V., et al. (2005), "Formulation and stability evaluation of diclofenac sodium ophthalmic gels", Indian journal of pharmaceutical sciences, 67(4), pp. 473-476.
39. The United States Pharmacopedial Convention (2007), 2008 USP 31/NF 26,
pp 618-620.
40. Varshosaz J., et al. (2008), "Designing of a thermosensitive
chitosan/poloxamer in situ gel for ocular delivery of ciprofloxacin", The Open Drug Delivery Journal 2(1), pp. 61-70.
41. Wu C., et al. (2007), "Preparation and evaluation of a Carbopol/HPMC- based in situ gelling ophthalmic system for puerarin", Yakugaku Zasshi, 127(1), pp. 183-191.
42. Yuan Y., et al. (2012), "Thermosensitive and mucoadhesive in situ gel based on poloxamer as new carrier for rectal administration of nimesulide",