Vỏ tuyến thượng thận tổng hợp các steroid khác nhau và giải phóng vào tuần hoàn máu. Các steroid điều hoà glucose, gọi là glucocorticoid được sản xuất ở vùng dậu (fasciculata) của tuyến thượng thận.
Glucocorticoid chủ yếu ở phần lớn gia súc là cortisol và hầu hết các loài có vú mineralcorticoid quan trọng nhất là aldosterone. ở một số loài như chuột cống, corticosterone là glucocorticoid chủ yếu, gắn yếu hơn đối với protein và vì vậy chuyển hoá nhanh hơn.
2.3.1.1. Glucocorticoid
Glucocorticoid (GC) tự nhiên là hormone do tuyến thượng thận sản xuất gồm 2 chất là Hydrocortison và Cortison.
Ở nồng độ sinh lý chúng có vai trò quan trọng duy trì chuyển hóa năng lượng, duy trì huyết áp, giúp cân bằng nội mô, tăng sức chống đỡ của cơ thể với stress và duy trì các chức năng khác của cơ thể.
Theo Phạm Đức Chương, Cao Văn, Từ Quang Hiển, Nguyễn Thị Kim Lan (2003) [1] Vai trò chủ yếu của glucocorticoid là duy trì cần bằng nội mô bằng cách điều chỉnh thể tích và thành phần của các dịch cơ thể. Không có glucocorticoid gia súc không thể sống khi bị tác động của stress. Glucocorticoid có tác dụng rất nhiều trên nhiều tế bào của cơ thể, hoà loãng các chất lọc qua thận làm cho nước tiểu không bị cô đặc. Các tác dụng khác là tăng tạo glucose, giảm tổng hợp protein, tăng phân giải lipid, giải phóng glycerol và acid béo tự do (tác dụng đối kháng với insulint). Khi gia súc ở trạng thái no tác dụng của glucocorticoid không đáng kể, tuy nhiên trong thời gian đói glucocorticoid góp phần duy trì nồng độ glucose bằng cách tăng giải phóng glucose và tăng dự trữ glycogen bằng cách kích thích tổng hợp glycogen. Glucocorticoid cũng tác động đến hoạt tính của enzyme lipase mẫn cảm với hormone có tác dụng huy động các acid béo tự do từ các nguồn mỡ dự trữ. Vì vậy, khi thiếu insulin gia súc có thể bị bệnh Xeton huyết.
Glucocorticoid còng duy trì tuần hoàn mao mạch, tính thấm của mạch quản, tính bền vững của màng lyosom và ức chế các phản ứng viêm. Glucocorticoid cũng đóng vai trò quan trọng trong sự phát triển bề mặt của phổi ở bào thai thời kỳ thai gần kết thúc để thích nghi với thở bằng phổi.
Sự thiếu glucocorticoid sẽ dẫn đến các rối loạn nghiệm trọng như suy nhược, hạ đường huyết, sốc. Dựa vào công thức hydrocortison để sản xuất rất nhiều glucocorticoid tổng hợp (solumedrol, prednisolon, dexamethson, betamethson) dùng mục đích kháng viêm và các bệnh có liên quan đến miễn dịch. NÕu dùng thuốc liều cao và kéo dài sẽ làm tăng độc tính, gây ra tình trạng nghiện, thuốc có khi còn tạo ra bệnh mới.
2.3.1.2 Dược động học
Khi vào cơ thể bằng nhiều đường khác nhau, Glucocorticoid đều được hấp thu vào máu. Trong máu, 90% Glucocorticoid gắn với protein huyết tương và gây tác dụng dược lý tại các cơ quan.
Glucocorticoid được chuyển hóa ở gan bằng 2 cơ chế: Phản ứng oxy hóa khử và phản ứng liên hợp. Thải trừ qua thận 30% dạng chưa chuyển hóa và 70% dạng chuyển hóa.
Khi đưa vào cơ thể Glucocorticoid sẽ tác động lên các tuyến như dưới đồi, tuyến yên, tuyến vỏ thượng thận.
CRF ACTH
Hypothalamus Tuyến yên Vỏ thượng thận glucocorticoid
(-) (-) (-) Feed back
Sơ đồ tác dụng trở lại của Glucocorticoid đối với trục đưới đồi - tuyến yên..
Một số chất cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc như Barbiturat, Rifampicin làm giảm tác dụng của Corticoid. Một số chất ức chế enzym chuyển hóa thuốc như Erythromycin, Cloramphenicol... làm tăng tác dụng của thuốc.
2.3.1.3 Tác dông
- Tác dông sinh lý:
Sự bài tiết GC của vỏ thượng thận chịu sự điều khiển của trục dưới đồi - tuyến yên. Khi mức Cortison trong máu giảm kích thích vùng dưới đồi tiết CRH, đến lượt CRH kích thích tuyến yên tiết ACTH, ACTH kích thích vỏ thượng thận tăng và bài tiết Cortison. Khi mức Cortison trong máu tăng, quá trình xảy ra ngược lại. Đó là cơ chế feedback nhằm giữ mức hormone ổn định. Bình thường 1 ngày tiết ra khoảng 15- 25mg Cortison, khi có stress lượng này tăng gấp 2-3 lần hoặc thậm chí 10 lần. Vì vậy, khi ta đưa GC vào cơ thể trong thời gian dài khiến nồng độ GC huyết bằng hoặc trên mức sinh lý sẽ ức chế tiết CRH và ACTH gây teo vỏ thượng thận.
- Tác dụng chuyển hoá:
. Chuyển hoá Gluxit: Tăng tạo glycogen ở gan, tăng tạo Gluco từ Protein và axit amin, tăng tổng hợp Glucagon, giảm tổng hợp insulin nên làm tăng đường huyết.
. Chuyển hóa Protid: ức chế tổng hợp protid, thúc đẩy quá trình dị hóa protid để chuyển axit amin từ cơ xương vào gan nhằm tân tạo gluco, khi dùng lâu gây teo cơ, xốp xương.
. Chuyển hóa lipid: Tăng tổng hợp mỡ ở thận, tăng thải kali, canxi qua nước tiểu, giảm hấp thu canxi ở ruột máu, cơ thể đáp ứng bằng cách làm tiêu xương để rút canxi ra gây chậm lớn.
Theo Phạm đức Chương, Cao Văn, Từ Quang Hiển, Nguyễn Thị Kim Lan, (2003) [1]. Glucocorticoid có tác dụng chuyển hoá năng lượng, glucocorticoid có tác dụng đối kháng với insulin làm tăng sản xuất glucose từ amino acid và làm giảm tổng hợp protein từ amino acid. Làm tăng phân giải lipid. Tuy nhiên, sử dụng glucocorticoid quá mức hoặc tăng sinh các tế bào vỏ thượng thận có thể dẫn đến tăng lại chất béo do glucocorticoid kích thích tính thèm ăn, kích thích làm tăng insulin trong máu dẫn đến tăng lipid. Bệnh tiểu đường có thể do dùng glucocorticoid liều cao kéo dài ở những gia súc khả năng tiết insulin giảm sút.
- Tác dụng trên máu: Làm tăng hồng cầu ở liều cao gây bệnh cushing, làm giảm hồng cầu ở liều cao gây bệnh Addison. Giảm bạch cầu ưa axit, giảm sự tạo lympho ở bò và giảm hoạt động của bạch cầu, giảm sự di chuyển của bạch cầu đến tổ chức viêm. Nhưng làm tăng tạo tiểu cầu, tăng bạch cầu trung tính và quá trình đông máu.
- Tác dụng chống viêm, chống dị ứng và ức chế miễn dịch.
GC chống lại các biểu hiện của quá trình viêm, dị ứngdo GC làm giảm tác dụng hoặc ức chế các chất trung gian gây viêm các cytokine, giảm phóng thích histamine từ tế bào mast; làm giảm sự tập trung của bạch cầu tại ổ viêm, đại thực bào và làm giảm hoạt tính của các bạch cầu này.
GC làm chức năng của nguyên bào sợi, làm giảm sản xuất collagen, làm giảm hình thành mô liên kết ức chế quá trình viêm mãn tính nhưng cũng làm chậm lành vết thương.
- Tác dụng cân bằng nước và điện giải
Sử dông GC dẫn đến đa niệu, uống nhiều nước thông qua ức chế giải phóng ADH và tác dụng của nó, cũng như làm thay đổi trạng thái tâm thần của gia súc dẫn đến tăng hấp thu nước, giữ Na+, tăng thải K+. Vì vậy sử dụng quá mức có thể làm nặng thêm tình trạng cao huyết áp, làm giảm kali trong máu bằng cách tăng thể tích dịch ngoại bào. GC làm tăng tốc độ lọc qua cầu thận.
GC có tác dụng bảo vệ không đặc hiệu. Không giống như các chất miễn dịch khác, GC không ức chế sự sản sinh kháng thể của tế bào lympho B một cách đáng kể. NÕu GC không làm thuyên giảm các rối loạn do phản ứng miễn dịch, các chất ức chế miễn dịch khác như cyclophosphamide có thể bổ sung cho các tác dụng của GC. NÕu như khi điều trị riêng lẻ GC không có đáp ứng lâm sàng, bổ sung các chất ức chế miễn dịch khác Ýt có khả năng đạt được hiệu quả. ở gia súc nhỏ các thuốc ức chế miễn dịch thường được sử dụng.
(www.toquoc.gov.vn) [20 ]
2.3.1.4. TÝnh chất
Các GC thực tế không hoà tan trong nước nhưng hoà tan trong các dung môi hữu cơ và chất béo. Người ta thường dùng 2 loại este của chúng
- Các este monoaxit cacboxylic (các axit axeticc, undercanxic) tác dụng chậm.
- Các este polyaxit hoà tan trong nước rõ rệt hơn các corticoid không este hoá thường ở dạng muối, chúng có tác dụng nhanh nhưng ngắn và có thể tiêm tĩnh mạch.
Khi cho uống, tất cả các glucocorticoid đều được hấp thu nhanh qua ống tiêu hoá, được vận chuyển nhờ máu một phần dưới dạng cố định trên protein huyết tương, nhất là hợp chất tự nhiên. Nhưng khi thuốc qua gan thì các GC tù nhiên bị thoái biến. Khi tiêm bắp thịt sự hấp thu thuốc nhanh chóng, thuốc
chủ yếu qua đường nước tiểu dưới dạng kết hợp và một phần nhỏ qua mật.
2.3.1.5: Chỉ định
- Dùng toàn thân:
+ Tiêm tĩnh mạch các dung dịch thuốc nước trong điều trị khẩn cấp (các muối hemisuccinat methyprednisolonc, dexamethason) thuốc có tác dụng ngắn hạn.
+ Tiêm bắp thịt hay dưới da, người ta dùng các este monoaxit dưới dạng dung dịch treo nước hay dầu nhũ.
. Các axetat: Tác dụng nửa - chậm (trung bình 48 ht) như các methylprednisolon
Sử dông Dexamethason kéo dài gây ức chế khả năng sản sinh corticosteroid của tuyến thượng thận, Ngừng sử dụng Dexamethason thường được tiến hành bằng cách giảm dần liều. Giảm liều Dexamethason từ từ không chỉ giảm thiểu các triệu chứng thiếu corticosteroid, mà còn giảm nguy cơ bùng phát bệnh đang điều trị.
- Dùng tại chỗ:
Dùng cục bộ trên da hay các niêm mạc, thuốc mỡ, kem xoa, thuốc nhỏ mắt. Trong trường hợp này các GC ở dạng không este hoá hay các este hoà tan trong chất béo
Cách sử dụng GC cũng có nhưng đặc điểm riêng, trừ trường hợp ngoại lệ liều lượng phải giảm dần. Nên dùng một vài loại thuốc chống viêm với từng bệnh có tính đến đặc điểm của từng loài gia súc được chữa trị, liều lượng và chọn loại thuốc thích hợp tuỳ theo tác dụng phụ và độc tính của nó.
2.3.1.6 Chống chỉ định
Khi sử dụng các GC cần chó ý đặc biết đến các tác dụng phụ và độc tính của chúng.
Do tác dụng tạo thuận lợi cho sự nhiễm khuẩn, gắn liền với tác dụng chống viêm nên khi sử dụng kéo dài cần ngăn ngừa nguy cơ nhiễm khuẩn.
đái đường, do tác dụng làm tăng cường trao đổi mỡ, tích tụ mỡ, cần chú ý hiện tượng béo phệ khi điều trị kéo dài.
Các GC làm yếu xương do làm giảm cốt lưới protein, dẫn đến gây xương đột ngột và gây tiêu cơ. Vì vậy, tránh dùng thuốc trong quá trình liền xương hoặc trong thời gian lao động nặng
Các dẫn chất tự nhiên thường tạo thuận lợi cho sự lưu giữ nước và Na mở đường cho thuỷ thũng và tăng huyết áp. Vì vậy, nên dùng chúng với các thuốc lợi tiểu và kiêng muối.
Corticoid kích thích thần kinh trung ương nên không dùng cho những cá thể bị động kinh. Một sè GC như Dexamethason tiêm vào thời kỳ có chửa có thể gây sảy thai, nên tránh dùng cho bò mang thai 200 ngày và ở dê, cừu mang thai 130 ngày.
Khi cho dùng thuốc kéo dài, tiếp sau đó là dừng thuốc đột ngột, người ta thấy teo tuyến thượng thận và giảm bài tiết hormone Gonadotropin do tác dụng liên hệ ngược trên tuyến yên, vì vậy dùng thuốc phải giảm dần liều.
2.3.1.7. Tương tác thuốc
Đối với Glucocorticoid nói chung: Dùng theo đường tổng quát và dùng tại chỗ (trong khớp, ngoài da, thụt trực tràng).
- Khi phối hợp với acid acetyl salicylic: Sẽ làm giảm salicylat trong máu trong thời gian điều trị và gây nguy cơ quá liều salicylat sau khi ngưng dùng corticoid, do corticoid gây tăng đào thải salicylat. Do đó phải thận trọng khi phối hợp, điều chỉnh
liều lượng Acid salicylic trong quá trình phối hợp và sau khi ngừng điều trị bằng thuốc Corticod.
- Với thuốc chống đông máu đường uống: Sẽ ảnh hưởng đến sự chuyển hóa của thuốc cũng như của các yếu tố đông máu.
- Với Heparin (đường tiêm): Sẽ tăng thêm nguy cơ xuất huyết đặc thù của thuốc Corticoid ở niêm mạc đường tiêu hóa, làm giòn tĩnh mạch nếu dùng liều cao hay dài ngày (trên 10 ngày).
- Với Insulin - Metformine - Sulfamid hạ đường huyết: Sẽ làm tăng đường huyết và có khi gây nhiễm ceton huyết, do corticoid gây giảm dung nạp glucid. NÕu cần thiết, phải điều chỉnh liều lượng thuốc chống tiểu đường trong thời gian phối hợp và sau khi ngưng dùng corticoid.
- Với các thuốc gây cảm ứng men (Thuốc chống co giật: Carbamazepine, phenobarbital, phenyltoine, primidone, rifampicine): Sẽ làm giảm hàm lượng và hiệu lực của corticoid trong huyết tương do tăng chuyển hóa ở gan. Đặc biệt gây hậu quả nghiêm trọng ở bệnh nhân bị bệnh Addison và bệnh nhân ghép cơ quan. Phải thận trọng khi phối hợp, theo dõi lâm sàng và sinh học, điều chỉnh liều corticoid trong thời gian phối hợp và sau khi ngừng dùng thuốc gây cảm ứng men.
- Với vaccin sống giảm độc: Sẽ tạo nguy cơ gây bệnh lan rộng, nguy cơ này tăng cao ở người đã bị suy giảm miễn dịch do một bệnh tiềm Èn. Cần lưu ý khi phối hợp, tốt nhất là dùng một vaccin mất hoạt tính nếu có (ví dô trong bệnh viêm sốt bại liệt).
2.3.1.8 Tác dông phụ
- Đối với máu: Làm tăng hồng cầu, bạch cầu, huyết tiểu cầu, glucose, alanine và làm giảm bạch cầu ái toan, lâm ba cầu.
- Đối với hệ thần kinh trung ương: Làm thay đổi hành vi và trạng thái (ức chế hoặc tăng kích thích, mệt mỏi thở dốc) của con bệnh.
- Đối với tuyến nội tiết: Làm giảm hormon tuyến giáp trạng và nồng độ các hormone steroid, làm mất vòng động dục, teo dịch hoàn, tăng lượng insulin, giẳm hàm lượng vitamin D, tăng nồng độ hormone tuyến cận giáp trạng.
- Đối với tiêu hoá: Gây ra chứng ăn quá mức hoặc chán ăn nhưng thường Ýt thấy, ỉa chảy có thể lẫn máu, gan to, viêm tuyến tuỵ.
- Đối với thận: Có thể gây đa niệu cùng với chứng uống nhiều kế phát tăng tiết calcium.
- Đối với cơ xương: Gây teo cơ, cơ yếu, làm việc kém, loãng xương, làm loạn lực cơ Ýt thấy hơn.
- Đối với da: Rụng lông da máng, tăng các vết bầm tím ở da.
- Các tác dụng khác: Làm tăng khả năng nhiễm khuẩn, khó lành vết thương, làm giảm sự sinh trưởng, phân bố lại các chất béo trong tổ chức.
2.3.1.9. Liều lượng:
Theo Phạm Đức Chương, Cao Văn, Từ Quang Hiển, Nguyễn Thị Kim Lan, (2003) [1]. ở chó và mèo: Điều trị sốc 150mg/ kg TT tiêm tĩnh mạch 1 lần. Điều trị viêm 4,4 mg/ kgTT tiêm tĩnh mạch 1 lần. ở ngựa điều trị viêm 1- 4 mg/ kgTT.
Điều trị chó, mèo suy miền vỏ thượng thận là 0,2 mg/ kg P tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp cách 24 giê 1 lần. Điều trị viêm là 0,2- 0, 5 mg tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp cách nhau 12 giê. Điều trị sốc 50- 150mg/ kg TT tiêm tĩnh mậch hoặc tiêm bắp.
- ở ngựa: Dùng tăng tạo glucose 0,25- 1 mg/ kgTT tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp. Điều trị viêm và dị ứng: 1- 2 mg/ kgTT tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp.
- ở bò: Tăng tạo glucose 0,2- 1mg/ kg TT tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp, điều trị viêm da dị ứng 1- 4mg/ kgTT tiêm tĩnh mạch.
2.3.1.10. Phân loại
Các Glucocorticoid tự nhiên gồm có: Cortison, Hydrocortison
Các Glucocorticoid nhân tạo gồm có: Các chế phẩm của GC chia làm 3 loại: - Loại tác dụng ngắn: Thời gian tác dụng dưới 24 giê
Methylprednisolon (hay medrol), Prednisolon, Cortison, Hydrocortison - Loại tác dụng trung bình: Thời gian tác dụng 24- 48 giê
Triamcinolone
- Loại tác dụng dài: Thời gian tác dụng trên 48 giê Dexamethason, Betamethason