Những năm gần đây đột biến kháng thuốc của HBV đã được phát hiện ở những BN viêm gan vi rút B mạn điều trị thuốc kháng vi rút loại NA. Những đột biến này ức chế hiệu quả của thuốc kháng vi rút, ức chế sao chép ngược HBV polymerase và gây lên bùng phát vi rút. Mức độ nhân lên của HBV khá cao, ước tính lên đến 1011 virion/ngày. Tuy nhiên quá trình sao chép ngược không thể hiệu đính hoặc chỉnh sửa vì thế HBV rất dễ bị lỗi trong quá trình nhân lên và xuất hiện đột biến tự phát cao dẫn đến các đột biến kháng thuốc [79].
Các đột biến kháng thuốc thường xảy ra trong đoạn B, C và D của gen P (hình 1.8). Protein của HBV polymerase chứa nhiều đoạn tương đồng với ARN polymerase phụ thuộc khác. HBV kháng LMV khi xuất hiện đột biến M204V/I, A181T/V và M180M, kháng ADV với 2 đột biến A181V/T và N236T, kháng ETV với đột biến M204V/I, T184G, S202I/G, I169T, L180M hoặc M250V và kháng TDF với đột biến A194T, L180M, A184T/V, N236T và M204I/V [17],[44],[50],[101].
Hình 1.8: Sự phối hợp của các đột biến kháng thuốc [84]
Hàng rào di truyền là số lượng đột biến cần thiết để vi rút thoát ức chế bởi các các thuốc kháng vi rút. Một loại thuốc cần nhiều đột biến trên bộ gen của vi rút để bị kháng thuốc là có hàng rào di truyền cao và tỷ lệ kháng thấp [143]. Vì vậy trong điều trị việc phối hợp thuốc nhằm tạo ra hàng rào di truyền cao hoặc sử dụng những thuốc có hàng rào di truyền cao nhằm hạn chế hiện tượng kháng thuốc. Đối với thuốc chỉ cần 1 đột biến có thể gây kháng thuốc là những thuốc có hàng rào di truyền thấp như LMV, ADV và LdT. Ngược lại ETV, TDF cần nhiều loại đột biến mới gây ra kháng thuốc, do đó ETV, TDF gọi là thuốc có hàng rào di truyền cao.
Trong quá trình điều trị viêm gan vi rút B mạn, kháng thuốc bắt đầu với những biến đổi trong gen P xuất hiện đột biến kháng với thuốc kháng vi rút làm giảm tính
Đột biến kháng tiên phát Mã quan trọng Phối hợp điều trị Kháng LMV Kháng LdT Kháng ADV Kháng TDF Kháng ETV Đoạn B Đoạn D Đoạn E Đoạn C Tổng: 8 nucleotit . L-Nucleoside (LMV, LdT) ETV khi đã điều trị LMV . Acyclic phosphonat (ADV, TDF) . Chia sẻ (shared)
nhạy cảm của HBV với các thuốc đang sử dụng và tăng tải lượng HBV-ADN. Khi tải lượng HBV-ADN huyết thanh tăng gấp 10 lần so với thời điểm thấp nhất, bùng phát vi rút xảy ra. Nếu không phát hiện sẽ tăng ALT với bùng phát sinh hóa và trên lâm sàng bùng phát viêm gan có thể xảy ra gây suy gan và tử vong. Vì vậy điều trị nên được thay đổi trước khi có biểu hiện lâm sàng [63].
Bảng 1.4: Kháng chéo của các chủng vi rút viêm gan B kháng thuốc [53]
Chủng vi rút viêm gan B LAM LdT ETV ADV TDF
Chủng tự nhiên S S S S S
Đột biến M204I R R I S S
Đột biến L180M + M204V R R I S S
Đột biến A181T/V I S S R S
Đột biến N236T S S S R I
Đột biến L180M + M204S/V/I I169T
V173L M250V R R R S S
Đột biến L180M + M204S/V/I T184G
S202I/G R R R S S
(S: Susceptibility - Nhạy cảm, R: Resistant - Kháng, I: Intermediate - Trung gian)
Một trong những vấn đề lâm sàng quan trọng của kháng thuốc là sự xuất hiện đa kháng. Đa kháng thuốc được xác định khi xuất hiện đề kháng với cả 2 loại NA. Điều này có thể gây ra bởi một đột biến hoặc nhiều đột biến trên bộ gen của vi rút. Một đột biến kháng thuốc xuất hiện do một thuốc kháng vi rút có thể kháng với một thuốc khác nhưng không tiếp xúc trước do “kháng chéo”. Mặc dù kháng chéo rất thường gặp giữa các loại thuốc trong cùng một lớp như tại M204I cho LMV và LdT, nó cũng có thể xuất hiện ở giữa các loại thuốc của các lớp khác nhau như đột biến A181T cả LMV và ADV với kết quả là hiện tượng đa kháng. Nhiều đột biến đa kháng với thuốc kháng vi rút có thể xuất hiện trên cùng bộ gen và kháng với cả 2 loại thuốc như đột biến L180M M204V N236T kháng cả LMV và ADV [170]. Điều trị với các thuốc có hàng rào di truyền thấp có khả năng dẫn đến đa kháng nhất
là khi sử dụng 1 thuốc. Đặc biệt đột biến kháng thuốc có thể lây truyền từ người này sang người khác.
Điều trị viêm gan vi rút B mạn kháng thuốc được khuyến cáo nên thay đổi điều trị khi tải lượng HBV-ADN trong máu thấp có hiệu quả hơn khi có bùng phát vi rút và khẳng định kháng kiểu gen. Do đó không nên trì hoãn thay đổi điều trị sau khi chẩn đoán kháng thuốc để nâng cao hiệu quả điều trị. Lựa chọn điều trị viêm gan vi rút B mạn kháng thuốc dựa trên kháng chéo của các thuốc kháng vi rút và thuốc không có kháng chéo với thuốc trước nên được chọn.
CHƯƠNG 2
ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU