Hầu hết BN trong giai đoạn thanh thải miễn dịch thường không có triệu chứng nhưng tăng ALT từ trung bình đến cao. Vì vậy gọi là viêm gan vi rút B mạn HBeAg dương tính. Đáng chú ý trong thực hành lâm sàng có thể được nhấn mạnh bởi bùng phát viêm gan cấp với ALT tăng gấp 5 lần ULN. Tăng cao ALT và bùng phát viêm gan cấp được coi như là kết quả của đáp ứng miễn dịch của kháng nguyên HLA-I, đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào chống lại kháng nguyên của HBV và cơ chế chết theo chương trình của nó. Lý do của bùng phát viêm gan cấp chưa rõ nhưng có khả năng được giải thích bởi những thay đổi trong kiểm soát miễn dịch sự nhân lên của HBV. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng bùng phát viêm gan vi rút cấp thường bắt đầu bằng tăng nhanh HBV-ADN và tăng cường phản ứng của tế bào T với HBeAg và HBcAg. Những thay đổi về tải lượng HBV-ADN và ALT trong giai đoạn bùng phát cấp này tương tự như bùng phát cấp sau điều trị với corticoid hay hóa trị chống ung thư. Tổn thương mô học của viêm gan tiểu thùy tương tự như viêm gan cấp tính với hoại tử cầu nối, thường được thấy trong các đợt bùng phát. Anti-HBc IgM cũng có thể xuất hiện ở một số BN trong giai đoạn bùng phát viêm gan cấp nhưng với nồng độ thấp hơn so với viêm gan cấp [94].
Giai đoạn thanh thải miễn dịch có thời gian thay đổi và thường kéo dài trong nhiều năm đến khi chuyển đảo huyết thanh HBeAg. Chuyển đảo huyết thanh
HBeAg ( HBeAg (- anti-HBe ( (Biến chủng precore/core promoter)
ALT
HBV DNA
Viêm gan mạn: Không/nhẹ
Viêm gan mạn: vừa/nặng Viêm gan mạn: Không/nhẹ Viêm gan mạn: vừa/nặng
Xơ gan
Dung nạp miễn dịch Thanh thải miễn dịch Giai đoạn nhân lên thấp Giai đoạn tái hoạt động
Xơ gan
< 2000 IU/mL
2000 IU/mL
Xơ gan không hoạt động 2 x 108 - 2 x 1011 IU/mL
200,000 - 2 x 109 IU/mL
Người lành mang trùng Viêm gan B mạn HBeAg (-)
thường bắt đầu bằng ALT tăng cao và HBV-ADN giảm, tiếp theo giảm tải lượng HBV-ADN huyết thanh đến mức chỉ có thể phát hiện được bằng PCR (<2 x 103-4 IU/ml), ALT bình thường và giảm mức độ hoại tử của gan. Tuy nhiên, bất thường ALT và HBV-ADN >2 x 104 IU/ml tồn tại ở thời điểm chuyển đảo huyết thanh HBeAg khoảng 5% BN. Những BN này tiến triển trực tiếp từ viêm gan vi rút B mạn HBeAg dương tính thành viêm gan vi rút B mạn HBeAg âm tính [94].
- Giai đoạn nhân lên thấp hay không nhân lên (Inactive or residual phase)
Ngăn cản sự nhân lên của HBV làm giảm hoạt tính viêm (giảm HBV-ADN, ALT bình thường và giảm tình trạng viêm hoại tử), xảy ra sau khi chuyển đảo huyết thanh từ HBeAg dương tính thành anti-HBe dương tính. Hầu hết những BN đã chuyển đảo huyết thanh duy trì suốt đời tình trạng HBeAg âm tính và anti-HBe dương tính.
- Giai đoạn tái hoạt động (Reactivation phase)
Sau một thời gian nhất định, một số BN xuất hiện giai đoạn tái hoạt động với tăng tải lượng HBV-ADN huyết thanh, xuất hiện các đột biến PC/BCP. Đột biến PC tạo ra mã (codon) dừng nằm trong bộ gen của HBV và ngừng tổng hợp HBeAg, trong khi đó đột biến BCP ảnh hưởng trực tiếp trên hiện tượng sao chép mã để tổng hợp HBeAg. Những đột biến này có thể đơn thuần hay phối hợp với nhau nhưng HBV vẫn tiếp tục tăng sinh mặc dù HBeAg âm tính tạo ra nhóm bệnh viêm gan vi rút B mạn HBeAg âm tính. Diễn biến của viêm gan vi rút B mạn HBeAg âm tính có đặc điểm ALT tiếp tục tăng và dao động, xuất hiện triệu chứng lâm sàng và tổn thương tế bào gan ngày một nhiều dễ dẫn đến xơ gan.
1.5.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến tiến triển của nhiễm vi rút viêm gan B mạn
- Các yếu tố do vi rút viêm gan B
+ Tải lượng HBV-ADN huyết thanh
Xét nghiệm tải lượng HBV-ADN huyết thanh có vai trò quan trọng trong chẩn đoán viêm gan vi rút B mạn. Tải lượng HBV-ADN là dấu hiệu trực tiếp biểu hiện sự nhân lên của vi rút, là xét nghiệm chính xác để đánh giá sự tồn tại và nhân lên của HBV nhất là khi có đột biến PC của HBV làm cho HBeAg âm tính nhưng HBV vẫn hoạt động. Mức độ HBV-ADN trong huyết thanh là một trong các yếu tố dự báo tiến triển của tổn thương gan cũng như đáp ứng với điều trị.