Diến biến của viêm gan vi rút B mạn qua 4 giai đoạn kế tiếp nhau
- Giai đoạn dung nạp miễn dịch (Immune tolerance phase)
Xảy ra ở giai đoạn sớm của nhiễm HBV mạn. Giai đoạn này gặp ở những trẻ sơ sinh bị lây nhiễm HBV từ mẹ và thường xảy ra trong 20 năm đầu. Trong giai đoạn này ALT và AST thường không tăng nhưng HBV tăng sinh mạnh trong huyết thanh với HBeAg dương tính, nồng độ HBsAg cao (4,5 - 5 log10IU/ml) và tải lượng HBV-ADN rất cao (8 - 10 log10IU/ml). Sinh thiết gan ở trong giai đoạn dung nạp miễn dịch không phát hiện phản ứng viêm và xơ hóa. Các chủng HBV trong giai đoạn dung nạp miễn dịch chủ yếu là các chủng HBV tự nhiên có HBeAg dương tính với rất ít hoặc không có đột biến HBeAg âm tính [43].
- Giai đoạn thanh thải miễn dịch (Immune clearance phase)
Chuyển đổi từ dung nạp miễn dịch sang thanh thải miễn dịch thường xảy ra ở tuổi từ 20 - 40 tuổi, nhưng có thể bắt đầu sớm hơn thậm chí xảy ra ở trẻ em. Có ít các thông tin về các cơ chế điều chỉnh sự mất của dung nạp miễn dịch ở những người nhiễm HBV mạn. Những số liệu chứng minh giai đoạn thanh thải miễn dịch thường kèm theo sự thay đổi phân bố HBcAg từ nhân tế bào ra nguyên sinh chất cho thấy rằng có thể được kích hoạt bởi sự thay đổi trong trình diện kháng nguyên của vi rút. Trong giai đoạn này HBeAg dương tính, ALT tăng. Sinh thiết gan ở những BN này có tổn thương mô học và giảm HBcAg trong nhân tế bào gan với tăng HBcAg trong nguyên sinh chất. Những thay đổi này có liên quan đến giảm HBV-ADN huyết thanh từ 6 - 8 log10IU/ml và HBsAg từ 3 - 4,5 log10IU/ml và tăng những đột biến HBeAg âm tính với giảm sản xuất HBeAg.
Hình 1.6: Các giai đoạn nhiễm vi rút viêm gan B [94]
Hầu hết BN trong giai đoạn thanh thải miễn dịch thường không có triệu chứng nhưng tăng ALT từ trung bình đến cao. Vì vậy gọi là viêm gan vi rút B mạn HBeAg dương tính. Đáng chú ý trong thực hành lâm sàng có thể được nhấn mạnh bởi bùng phát viêm gan cấp với ALT tăng gấp 5 lần ULN. Tăng cao ALT và bùng phát viêm gan cấp được coi như là kết quả của đáp ứng miễn dịch của kháng nguyên HLA-I, đáp ứng miễn dịch qua trung gian tế bào chống lại kháng nguyên của HBV và cơ chế chết theo chương trình của nó. Lý do của bùng phát viêm gan cấp chưa rõ nhưng có khả năng được giải thích bởi những thay đổi trong kiểm soát miễn dịch sự nhân lên của HBV. Một số nghiên cứu đã chỉ ra rằng bùng phát viêm gan vi rút cấp thường bắt đầu bằng tăng nhanh HBV-ADN và tăng cường phản ứng của tế bào T với HBeAg và HBcAg. Những thay đổi về tải lượng HBV-ADN và ALT trong giai đoạn bùng phát cấp này tương tự như bùng phát cấp sau điều trị với corticoid hay hóa trị chống ung thư. Tổn thương mô học của viêm gan tiểu thùy tương tự như viêm gan cấp tính với hoại tử cầu nối, thường được thấy trong các đợt bùng phát. Anti-HBc IgM cũng có thể xuất hiện ở một số BN trong giai đoạn bùng phát viêm gan cấp nhưng với nồng độ thấp hơn so với viêm gan cấp [94].
Giai đoạn thanh thải miễn dịch có thời gian thay đổi và thường kéo dài trong nhiều năm đến khi chuyển đảo huyết thanh HBeAg. Chuyển đảo huyết thanh
HBeAg ( HBeAg (- anti-HBe ( (Biến chủng precore/core promoter)
ALT
HBV DNA
Viêm gan mạn: Không/nhẹ
Viêm gan mạn: vừa/nặng Viêm gan mạn: Không/nhẹ Viêm gan mạn: vừa/nặng
Xơ gan
Dung nạp miễn dịch Thanh thải miễn dịch Giai đoạn nhân lên thấp Giai đoạn tái hoạt động
Xơ gan
< 2000 IU/mL
2000 IU/mL
Xơ gan không hoạt động 2 x 108 - 2 x 1011 IU/mL
200,000 - 2 x 109 IU/mL
Người lành mang trùng Viêm gan B mạn HBeAg (-)
thường bắt đầu bằng ALT tăng cao và HBV-ADN giảm, tiếp theo giảm tải lượng HBV-ADN huyết thanh đến mức chỉ có thể phát hiện được bằng PCR (<2 x 103-4 IU/ml), ALT bình thường và giảm mức độ hoại tử của gan. Tuy nhiên, bất thường ALT và HBV-ADN >2 x 104 IU/ml tồn tại ở thời điểm chuyển đảo huyết thanh HBeAg khoảng 5% BN. Những BN này tiến triển trực tiếp từ viêm gan vi rút B mạn HBeAg dương tính thành viêm gan vi rút B mạn HBeAg âm tính [94].
- Giai đoạn nhân lên thấp hay không nhân lên (Inactive or residual phase)
Ngăn cản sự nhân lên của HBV làm giảm hoạt tính viêm (giảm HBV-ADN, ALT bình thường và giảm tình trạng viêm hoại tử), xảy ra sau khi chuyển đảo huyết thanh từ HBeAg dương tính thành anti-HBe dương tính. Hầu hết những BN đã chuyển đảo huyết thanh duy trì suốt đời tình trạng HBeAg âm tính và anti-HBe dương tính.
- Giai đoạn tái hoạt động (Reactivation phase)
Sau một thời gian nhất định, một số BN xuất hiện giai đoạn tái hoạt động với tăng tải lượng HBV-ADN huyết thanh, xuất hiện các đột biến PC/BCP. Đột biến PC tạo ra mã (codon) dừng nằm trong bộ gen của HBV và ngừng tổng hợp HBeAg, trong khi đó đột biến BCP ảnh hưởng trực tiếp trên hiện tượng sao chép mã để tổng hợp HBeAg. Những đột biến này có thể đơn thuần hay phối hợp với nhau nhưng HBV vẫn tiếp tục tăng sinh mặc dù HBeAg âm tính tạo ra nhóm bệnh viêm gan vi rút B mạn HBeAg âm tính. Diễn biến của viêm gan vi rút B mạn HBeAg âm tính có đặc điểm ALT tiếp tục tăng và dao động, xuất hiện triệu chứng lâm sàng và tổn thương tế bào gan ngày một nhiều dễ dẫn đến xơ gan.