4.4.1. Xác định liều và phân liều xạ trị
Hồ Văn Trung và cộng sự (2005) nghiên cứu 85 trƣờng hợp UTPKTBN giai đoạn tiến triển tại chỗ-tại vùng đƣợc xạ trị tạm bợ đơn thuần tại Bệnh viện Ung bƣớu Thành phố Hồ Chí Minh trong khoảng thời gian 4 năm từ 1/2000 –12/2003. Tác giả ghi nhận xạ trị đơn thuần liều thấp giúp cải thiện triệu chứng và chất lƣợng sống trong 2/3 trƣờng hợp, trong đó các triệu chứng có cải thiện đáng kể là đau ngực (73,9%), khó thở (66,7%) và ho ra máu (43,5%) [15].
Nếu đặt mục tiêu chữa khỏi đối với ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa tại chỗ tại vùng thì thể tích điều trị cần xạ trị bao gồm việc kiểm soát hoàn toàn bƣớu và di căn hạch vùng trong lồng ngực. Năm 1980, nghiên cứu RTOG 7301 của Perez và cộng sự thực hiện việc so sánh các mức độ tổng liều xạ trị khác nhau trong việc kiểm soát bệnh tại chỗ tại vùng [106]. Kết quả nghiên cứu này đã xác lập liều xạ có ý nghĩa điều trị triệt để với mức độ gây tổn thƣơng cơ quan lành trong giới hạn cho phép tối đa là 60Gy và liều điều trị chuẩn này đã đƣợc dùng trong rất nhiều nghiên cứu lâm sàng về ung thƣ phổi hơn 30 năm nay [107], [108].
Bảng 4.5. Kết quả điều trị theo tổng liều xạ trị [106]
Tổng liều xạ trị (Gy)
Tỉ lệ kiểm soát bệnh tại chỗ (%)
Thời gian đến khi bệnh tiến triển (tháng) Tỉ lệ sống còn 5 năm (%) 40 53 - 58 8 6 50 49 12 6 60 35 19 6 4.4.2. Vấn đề xạ hạch phòng ngừa
Perez và cộng sự (1987) thực hiện phân tích việc tuân thủ đề cƣơng trong thử nghiệm RTOG 7301 đã nhận xét nhóm bệnh nhân có kèm xạ trị vào các vùng hạch có nguy cơ di căn đạt tỉ lệ sống còn cao hơn nhóm không xạ phòng ngừa tuy sự
khác biệt này không có ý nghĩa thống kê (p=0,35) [106].Do đó, trong một thời gian
dài, kỹ thuật xạ trị thực hành tiêu chuẩn ở Hoa Kỳ là xạ trị với liều từ 40-50Gy vào bƣớu nguyên phát và tất cả những hạch vùng có nguy cơ di căn nhƣ hạch rốn phổi,
hạch trung thất, hạch vùng thƣợng đòn cùng bên và đối bên, sau đó xạ tăng cƣờng
thêm vào bƣớu nguyên phát với liều 20Gy qua trƣờng chiếu thu nhỏ [111].
Gần đây, những tiến bộ trong chẩn đoán hình ảnh nhƣ chụp cắt lớp điện toán - CT, cộng hƣởng từ - MRI và nhất là chụp cắt lớp phát xạ positron – PET đã giúp ích rất nhiều cho việc lập kế hoạch và chọn thể tích xạ trị. Từ đó, chiến lƣợc xạ trị cho bệnh nhân ung thƣ phổi không tế bào nhỏ đã thay đổi đáng kể. Hiện nay, việc xạ hạch phòng ngừa đang đƣợc xem xét lại vì nếu không kiểm soát đƣợc bƣớu nguyên phát thì việc xạ vào hạch vùng có nguy cơ sẽ không còn ý nghĩa [139]. Có nhiều nguyên nhân đƣa đến sự thay đổi này:
- Liều 60Gy/30 phân liều không đủ để kiểm soát u nguyên phát (LeChevalier đã kiểm chứng).
- Việc tăng thể tích điều trị do xạ trị thêm hạch vùng phòng ngừa đã làm tăng độc tính cho mô lành.
- Hơn nữa, nếu u nguyên phát đã không kiểm soát đƣợc thì trên phƣơng diện lâm sàng, việc xạ hạch phòng ngừa cũng không hợp lý.
Hai hƣớng đi khác để giải quyết vấn đề kiểm soát bệnh lý tại chỗ là sử dụng hóa trị kết hợp đồng thời và ứng dụng các kỹ thuật xạ mới nhƣ xạ trị điều biến cƣờng độ và xạ trị hƣớng dẫn bằng hình ảnh [47], [113]. Ngoài ra, chẩn đoán giai đoạn bệnh chính xác hơn dựa vào sự phát triển của phƣơng tiện chẩn đoán hiện đại nhƣ chụp cắt lớp phát xạ positron đã phần nào hạn chế việc xạ trị hạch dự phòng [137].
Nhiều nghiên cứu đƣợc tiến hành đánh giá vai trò của xạ hạch phòng ngừa qua việc thiết kế thành 2 nhóm – chỉ xạ khu trú và có kèm xạ thêm hạch dự phòng. Đơn cử nhƣ, Rosenzweig và cộng sự (2001) nghiên cứu 171 bệnh nhân chỉ xạ bƣớu nguyên phát mà không xạ phòng ngừa. Kết quả chỉ có 6,4% bệnh nhân tái phát tại các vùng hạch không xạ trị nhƣ hạch thƣợng đòn và hạch trung thất đối bên [119]. Thử nghiệm lâm sàng RTOG - 9311 của Bradley và cộng sự (2005) cũng chứng tỏ khi không xạ hạch phòng ngừa thì tỉ lệ thất bại tại hạch là dƣới 8% [37]. Tƣơng tự, Senan và cộng sự (2001) cũng báo cáo kết quả tái phát hạch tƣơng đối thấp ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không xạ hạch dự phòng [127].
Năm 2006, Yuan và cộng sự phân ngẫu nhiên 200 bệnh nhân thành hai nhóm: nhóm A (chỉ xạ khu trú bƣớu và hạch di căn) và nhóm B (có xạ thêm hạch vùng có nguy cơ). Tỉ lệ viêm phổi do xạ của nhóm B cao hơn do thể tích xạ lớn hơn (39% so với 17%, p=0,044). Tỉ lệ tái phát tại chỗ của nhóm B cao hơn (49% so với 41%). Tỉ lệ sống trung bình sau 1, 2, 3 năm của 2 nhóm cũng khác biệt có ý nghĩa thống kê (p=0,048):
- nhóm xạ khu trúlần lƣợt là 67,2%, 38,7% và 27,3%
4.4.3. Lựa chọn điều trị theo chứng cớ lâm sàng
Nói chung, chúng ta có các lựa chọn phƣơng pháp điều trị sau cho UTPKTBN giai đoạn III không mổ đƣợc:
- Hóa-xạ trị đồng thời
- Hóa-xạ trị tuần tự
- Xạ trị đơn thuần
Quyết định thực tế trên lâm sàng có thể dựa vào những chứng cớ mạnh qua các nghiên cứu pha III và những phân tích gộp với cỡ mẫu lớn. Auperin và cộng sự (2010) thực hiện nghiên cứu phân tích gộp kết quả 6 thử nghiệm lâm sàng so sánh HXTĐT và hóa-xạ trị tuần tự với 1205 bệnh nhân UTPKTBN cho thấy giảm nguy cơ tử vong tƣơng đối 16%, tăng tuyệt đối tỉ lệ sống còn sau 3 năm lên 5,7% và sống còn 5 năm lên đến 4,5%. Tác giả cũng cho rằng, trong phối hợp HXTĐT, phác đồ phối hợp 2 thuốc trở lên cải thiện đáng kể thời gian sống còn không bệnh tiến triển, nhƣng lại không có sự khác biệt về thời gian sống còn toàn bộ và tỉ lệ tái phát so với phác đồ một thuốc [22].
Trƣớc đó vào năm 2006, Auperin và cộng sự công bố một phân tích gộp khác trên 1764 bệnh nhân so sánh hóa-xạ trị kết hợp với xạ trị cho thấy tỉ số nguy cơ tử vong là 0,89 (p = 0,02), tỉ lệ sống còn 2 năm tăng từ 21,4% đến 25,4% và tỉ lệ sống còn 5 năm tăng từ 6,0% đến 8,2% [23].
Tuy vậy, Auperin và cộng sự cũng nhấn mạnh vai trò của việc lựa chọn bệnh nhân trong các nghiên cứu phối hợp HXTĐT với tỉ lệ bệnh nhân có chỉ số hoạt động cơ thể KPS 100 lên đến 50% trong tổng số bệnh nhân. Và để đạt đƣợc sự cải thiện sống còn đối với phối hợp HXTĐT, tác giả cũng ghi nhận tỉ lệ viêm thực quản do xạ trị tăng đáng kể, lên đến 20% các trƣờng hợp [22].
Nhƣ vậy, có thể nói, về hiệu quả sống còn, thứ tự lựa chọn ƣu tiên là:
Trên thực tế lâm sàng ở nƣớc ta, quyết định này là không dễ dàng. Việc tiến hành nghiên cứu của chúng tôi tƣơng đối thuận lợi cũng nhờ vào sự phối hợp nhịp nhàng giữa 2 đội ngũ hóa trị và xạ trị trong cùng một khoa Ung bƣớu và sự hỗ trợ chăm sóc nâng đỡ bệnh nhân từ khoa Hô Hấp và khoa Chăm sóc giảm nhẹ. Có thể nói, điều kiện để thực hiện thành công HXTĐT rất cần sự hợp tác đa chuyên khoa; đây là một ví dụ điển hình trong chăm sóc toàn diện bệnh nhân ung thƣ.
Sau đó vào năm 2007, Nguyễn Tuấn Khôi và cộng sự (BV Ung Bƣớu TPHCM) nghiên cứu 62 bệnh nhân giai đoạn IIIA, trong đó chỉ có 6 bệnh nhân đƣợc xạ trị đơn thuần từ đầu, các bệnh nhân còn lại đƣợc điều trị theo phƣơng pháp hóa-xạ trị tuần tự. Tác giả cho rằng trên thực tế nhiều lúc không thể áp dụng phƣơng thức điều trị hiệu quả nhất theo y văn vì còn tùy vào các yếu tố sau:
- Bệnh nhân: tuổi tác, cơ địa, thể trạng, tổng trạng, bệnh kèm theo, tình trạng bệnh ung thƣ, tình trạng kinh tế- xã hội, tâm lý (có chấp nhận hay không với biện pháp điều trị mà thầy thuốc chỉ định).
- Phƣơng tiện điều trị: phải cân nhắc những mặt khó khăn hay thuận lợi của các các phƣơng tiện có sẵn tại cơ sở y tế nhƣ:
• Máy xạ trị còn ít so với số bệnh nhân có nhu cầu khiến bệnh nhân phải chờ lâu nên không thích hợp để chỉ định cho các trƣờng hợp diễn tiến nhanh, ảnh hƣởng nhiều đến chất lƣợng cuộc sống bệnh nhân nhƣ bệnh ung thƣ phổi.
• Hóa trị có thể thực hiện ngay và làm cho bệnh có đáp ứng sớm nhƣng chi phí cao, nhiều bệnh nhân cũng không thể chấp nhận đƣợc [7].
Do đó, mặc dù hiệu quả của HXTĐT đã đƣợc chứng minh nhƣng theo chúng tôi, việc ứng dụng phƣơng pháp trong UTPKTBN tùy thuộc rất nhiều điều kiện thực tế tại các cơ sở y tế cũng nhƣ việc có sẵn những trang thiết bị phù hợp và xây dựng đƣợc quy trình phối hợp tốt giữa các chuyên khoa hóa trị, xạ trị và chăm sóc nâng đỡ.
4.4.4. Hạn chế của nghiên cứu
Một ƣu điểm của nghiên cứu này là thiết kế tiền cứu với số lƣợng bệnh nhân hoàn thành phác đồ điều trị và theo dõi tái khám định kỳ đúng hẹn để đánh giá các biến cố sống còn chiếm tỉ lệ cao. Do vậy kết quả ghi nhận đƣợc có thể phân tích và so sánh với các nghiên cứu tƣơng tự trong và ngoài nƣớc.
Tuy nhiên, do việc lấy mẫu chỉ tiến hành ở một trung tâm nên mặc dù mất nhiều công sức và thời gian 3 năm nhƣng cỡ mẫu chúng tôi thu nhận đƣợc chƣa thật sự lớn. Điều này cũng phản ánh việc lựa chọn một bệnh nhân đủ tiêu chuẩn đƣa vào nghiên cứu HXTĐT là không dễ dàng dù số lƣợng bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III không hề nhỏ.
Ngoài ra, khi tham khảo các nghiên cứu trên thế giới về HXTĐT gần đây, chúng tôi nhận thấy xu hƣớng mới trong việc sử dụng tối đa các phƣơng tiện chẩn đoán hình ảnh nhƣ MRI não, PET-CT toàn thân và nội soi trung thất sinh thiết hạch… để chẩn đoán giai đoạn bệnh một cách chính xác trƣớc khi tiến hành điều trị. Điều này không dễ thực hiện ở nƣớc ta vì còn tùy vào hoàn cảnh kinh tế bệnh nhân và điều kiện trạng thiết bị sẵn có của các bệnh viện.
KẾT LUẬN
Qua thực hiện nghiên cứu can thiệp tiền cứu nhằm đánh giá hiệu quả lâm sàng và tính an toàn của hóa-xạ trị đồng thời cho 60 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III điều trị tại khoa Ung bƣớu – BV Chợ Rẫy, chúng tôi rút ra các kết luận sau:
1. Đặc điểm dịch tễ học, chẩn đoán và điều trị của nhóm nghiên cứu
Tuổi trung bình là 58, nam giới chiếm đa số (70%). Đa số bệnh nhân nam có tiền căn hút thuốc. Phân nhóm mô bệnh học gồm carcinôm tuyến (75%), carcinôm tiểu phế quản - phế nang (15%) và carcinôm tế bào vẩy (10%). Phần lớn bệnh nhân có chỉ số hoạt động cơ thể KPS từ 90-100 (71,6%) và không sụt cân hoặc sụt dƣới 5% so với cân nặng trong thời gian ba tháng trƣớc điều trị (66,7%). Về giai đoạn bệnh, 56,7% xếp giai đoạn IIIA và 43,3% giai đoạn IIIB. Về điều trị, 93,3% nhận đủ liều xạ trị 60Gy trong 30 phân liều và 91,7% nhận đủ 6 chu kỳ hóa trị Paclitaxel- Carboplatin hàng tuần.
2. Hiệu quả lâm sàng của HXTĐT
* Tỉ lệ đáp ứng điều trị: 57,2% bệnh nhân có đáp ứng khách quan bao gồm
5,4% đáp ứng hoàn toàn và 51,8% đáp ứng một phần theo tiêu chuẩn RECIST phiên bản 1.0.
* Thời gian sống còn: Với trung vị thời gian theo dõi 16 tháng, trung vị thời gian sống còn không bệnh tiến triển và sống còn toàn bộ lần lƣợt là là 10,8 và 17,5 tháng. Xác suất sống còn toàn bộ 1 năm và 2 năm lần lƣợt là 55% và 37,5%. Tỉ lệ tái phát tại chỗ và di căn xa lần lƣợt là 33,3% và 38,3%. Các yếu tố tiên lƣợng sống còn có ý nghĩa là chỉ số hoạt động cơ thể và tình trạng sụt cân trƣớc điều trị.
* Tính an toàn: Các độc tính huyết học thƣờng gặp ở mọi độ là giảm bạch cầu (65%) và giảm huyết sắc tố (61,7%), giảm bạch cầu nặng ít gặp (11,7%). Các độc tính ngoài huyết học thƣờng gặp ở mọi độ gồm chán ăn/mệt mỏi (80%) và viêm thực quản (66,7%). Viêm thực quản nặng và chán ăn/mệt mỏi mức độ nặng cùng chiếm tỉ lệ 21,7%. Hiếm gặp ho/khó thở mức độ nặng (6,7%).
Tóm lại, kết quả sống còn khả quan và độc tính chấp nhận đƣợc cho thấy khả năng áp dụng HXTĐT với phác đồ paclitaxel-carboplatin hàng tuần ở bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III tại các cơ sở y tế ở nƣớc ta.
KIẾN NGHỊ
Qua quá trình thực hiện nghiên cứu, phân tích kết quả, so sánh với các nghiên cứu trong và ngoài nƣớc về việc áp dụng liệu pháp hóa-xạ trị đồng thời cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn III, chúng tôi xin đề xuất một số kiến nghị sau:
1- Cần chẩn đoán chính xác giai đoạn bằng các phƣơng tiện hình ảnh học nhƣ
chụp cắt lớp điện toán ngực bụng kèm cộng hƣởng từ não và xạ hình xƣơng. Ngoài ra, chỉ số hoạt động cơ thể và tình trạng sụt cân trƣớc khi điều trị là những yếu tố tiên lƣợng quan trọng nên cần lƣu ý khi chọn lựa bệnh nhân để thực hiện hóa-xạ trị đồng thời.
2- Kết quả nghiên cứu này có thể sử dụng nhƣ là số liệu tham khảo cho các
nghiên cứu tƣơng tự trong tƣơng lai về phối hợp hóa-xạ trị đồng thời ở nƣớc ta, đặc biệt đối với phác đồ hóa trị mới và các tác nhân nhắm trúng đích.
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH
Các bài báo đã công bố liên quan đến luận án:
1. “Tỉ lệ đáp ứng hóa xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III”
Tác giả: Lê Tuấn Anh, Trần Văn Phơi, Cung Thị Tuyết Anh
Đăng trong: Tạp chí Ung thƣ học Việt Nam, số 3, năm 2013, Trang 96-99.
2. “Các độc tính liên quan hóa xạ trị đồng thời ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III”
Tác giả: Lê Tuấn Anh, Trần Văn Phơi, Cung Thị Tuyết Anh
TIẾNG VIỆT
1. Lê Tuấn Anh, Nguyễn Ngọc Bảo Hoàng (2013), “Đặc điểm chẩn đoán và điều trị 1158 bệnh nhân ung thƣ phổi”. Y học lâm sàng, số 17, tr. 96 -99.
2. Hàn Thị Thanh Bình, Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn (2013), “So sánh hiệu quả điều trị hóa chất phác đồ Paclitaxel-Cisplatin và Etoposide-Cisplatin trên bệnh nhân ung thƣ phổi không phải tế bào nhỏ giai đoạn IIIB – IV”. Ung thư học Việt Nam, số 4, tr. 180-188.
3. Bùi Diệu, Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Thị Hoài Nga, Nguyễn Chấn Hùng, Lê Hoàng Minh, Phạm Xuân Dũng (2013), “Gánh nặng bệnh ung thƣ và chiến lƣợc phòng chống ung thƣ quốc gia đến năm 2020”. Y học lâm sàng, số 17, tr. 13 -19.
4. Nguyễn Lam Hòa, Lƣơng Đình Hạ (2013), “Nhận xét bƣớc đầu kết quả nội soi phế quản có sinh thiết và chọc u xuyên thành ngực để chẩn đoán ung thƣ phổi tại Trung tâm Ung bƣớu Hải phòng”. Y học lâm sàng, số 17, tr. 325 -330.
5. Nguyễn Chấn Hùng, Lê Hoàng Minh và cs (2006). “Gánh nặng ung thƣ tại TP Hồ Chí Minh”. Y học TPHCM, (phụ bản số 4) tr. 1-8.
6. Mai Trọng Khoa, Lê Hoàng Minh, Trần Văn Ngọc, Nguyễn Hữu Lân và cs (2013), “Nghiên cứu dịch tễ học phân tử đột biến gen tăng trƣởng biểu bì (EGFR) ở bệnh nhân Việt Nam ung thƣ phổi biểu mô tuyến giai đoạn tiến triển”. Y học lâm sàng, số 17, tr. 233 -238.
7. Nguyễn Tuấn Khôi (2007), “Điều trị ung thƣ phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến xa tại chỗ”. Luận án tốt nghiệp chuyên khoa cấp II ung thư học, Đại học Y dƣợc