2.3.1. Qui trình chẩn đoán
Bệnh nhân ung thƣ phổi thƣờng đƣợc chẩn đoán mô bệnh học từ bệnh viện tuyến trƣớc và các chuyên khoa Nội Hô hấp hoặc chuyên khoa Ngoại Lồng Ngực
của bệnh việnChợ Rẫy trƣớc khi tiến hành hội chẩn liên chuyên khoa tại Khoa Ung
trƣớc khi đƣa vào nghiên cứu, những bệnh nhân thỏa tất cả các tiêu chí chọn bệnh và không nằm trong nhóm tiêu chí loại trừ sẽ đƣợc khảo sát bệnh sử, khám lâm sàng đầy đủ cùng với những xét nghiệm cơ bản. Bệnh nhân thƣờng đƣợc chẩn đoán mô bệnh học qua nội soi phế quản, sinh thiết hạch thƣợng đòn, sinh thiết xuyên thành hoặc sinh thiết bƣớu qua mở ngực. Các khảo sát về hình ảnh học nhƣ X-quang phổi, chụp cắt lớp điện toán ngực và bụng trên đƣợc thực hiện để ghi nhận giai đoạn bệnh cho tất cả bệnh nhân, CT/MRI não và xạ hình xƣơng đƣợc ghi nhận nếu bệnh nhân có khả năng kinh tế (khảo sát không bắt buộc).
Nội dung khảo sát tại khoa Ung bƣớu bao gồm: triệu chứng bệnh khởi phát và tình trạng lâm sàng hiện tại, tình trạng cân nặng hiện tại so với 3 tháng trƣớc đó, chỉ số hoạt động cơ thể theo Karnofsky (KPS), tiền căn bản thân và gia đình, tình trạng hút thuốc. Các xét nghiệm đƣợc thực hiện gồm có: công thức máu toàn bộ (số lƣợng bạch cầu và bạch cầu đa nhân trung tính, nồng độ hemoglobin, số lƣợng tiểu cầu, SGOT, SGPT, bilirubin, albumin, glucose và creatinine huyết thanh. Chức năng hô hấp và điện tâm đồ cũng đƣợc khảo sát trƣớc khi chọn vào nhóm nghiên cứu. Bảng phân loại giai đoạn phiên bản 6 của UICC đƣợc sử dụng để đánh gía giai đoạn bệnh trong nghiên cứu (Phụ lục 2). Hình ảnh chụp cắt lớp điện toán đƣợc sử dụng để đánh giá đáp ứng lâm sàng theo tiêu chuẩn RECIST trong suốt quá trình theo dõi sau khi kết thúc điều trị.
2.3.2. Qui trình điều trị
Bệnh nhân sau khi đƣợc chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn III, khám lâm sàng và thực hiện đầy đủ các xét nghiệm, khảo sát các hình ảnh học cần thiết sẽ
đƣợc hóa trị với phác đồ có Paclitaxel liều 45mg/m2 truyền tĩnh mạch trong một giờ
kết hợp với Carboplatin với liều đƣợc tính theo công thức AUC=2 truyền tĩnh mạch trong 30 phút sau khi kết thúc truyền Paclitaxel. Xạ trị đƣợc tiến hành đồng thời với hóa trị với tổng liều 60Gy đƣợc chia thành năm phân liều 2Gy mỗi ngày với tổng thời gian điều trị là sáu tuần liên tục. Theo phác đồ nghiên cứu, liều hóa trị đầu tiên
đƣợc thực hiện vào ngày đầu tiên của xạ trị và trƣớc khi xạ trị ít nhất 6 giờ, sau đó lập lại mỗi tuần.
Sơ đồ 2.1. Phác đồ hóa-xạ trị đồng thời
2.3.2.1. Qui trình hóa trị
Liều thuốc hóa trị
Sau khi đƣa vào nghiên cứu, bệnh nhân sẽ đƣợc hóa trị với phác đồ Paclitaxel-Carboplatin hàng tuần trong sáu tuần liên tiếp.
Liều Paclitaxel là 45mg/m2 diện tích bề mặt cơ thể bệnh nhân, pha trong
dung dịch nƣớc muối sinh lý truyền tĩnh mạch trong thời gian 1 giờ.
Carboplatin đƣợc tính liều theo công thức theo diện tích dƣới đƣờng cong AUC bằng 2, pha trong dung dịch nƣớc muối sinh lý và truyền tĩnh mạch trong thời gian 30 phút sau khi kết thúc Paclitaxel.
Diện tích bề mặt cơ thể đƣợc tính toán theo trọng lƣợng và chiều cao thực tế của bệnh nhân. Liều Carboplatin đƣợc tính theo công thức của Calvert [39]:
Trong đó,
Độ thanh lọc creatinine = (140 – tuổi bệnh nhân) x trọng lƣợng (kg) ÷ 72 x creatinine huyết thanh x (0,85 đối với nữ)
Tuần 1 2 3 4 5 6
Xạ trị ngoài Hóa trị
Chuẩn bị thuốc hóa trị
Công thức máu và sinh hoá máu đƣợc thực hiện hằng tuần trƣớc mỗi chu kỳ hóa trị. Thuốc hóa trị cho bệnh nhân đƣợc thực hiện pha thuốc theo qui trình pha thuốc tập trung tại trung tâm pha chế thuốc của bệnh viện.
Trƣớc khi truyền Paclitaxel 30 phút, bệnh nhân đƣợc tiêm tĩnh mạch các thuốc
hỗ trợ trƣớc hóa trị bao gồm Dexamethasone 8mg, Promethazine 50mg, và
Ranitidine 50mg hoặc các thuốc cùng nhóm ở liều tƣơng đƣơng.
Thuốc chống nôn cũng đƣợc sử dụng kèm theo nhu cầu của bệnh nhân và không sử dụng thƣờng quy các thuốc kích thích tủy (tăng hồng cầu, tăng bạch cầu) cũng nhƣ các thuốc nội tiết tố, hỗ trợ miễn dịch khác.
Ƣu điểm của công tác pha thuốc tập trung:
- Phòng ngừa phơi nhiễm cho nhân viên với thuốc độc tế bào do thực hiện trong
môi trƣờng vô khuẩn và đƣợc trang thiết bị bảo hộ cá nhân đầy đủ.
- Chuẩn hóa thực hành pha thuốc về công tác quản lý, kiểm tra chất lƣợng, định
lƣợng chính xác.
- Sai sót về thuốc sử dụng đƣợc hạn chế tối đa do có dƣợc sĩ tham gia vào quá
trình chuẩn bị thuốc, quản lý thuốc bằng phần mềm vi tính và thực hành quy trình pha chế một chiều.
- Giảm ô nhiễm môi trƣờng do có hệ thống máy móc hiện đại xử lý chất thải
độc hại và hệ thống phòng sạch đạt chuẩn.
- Tiết kiệm cho bệnh viện do giảm vật liệu tiêu hao và thuốc sử dụng trong quá
trình pha chế, sử dụng nhân viên chuyên dụng, điều dƣỡng tập trung thời gian chăm sóc bệnh nhân tốt hơn.
- Thực hiện việc định lƣợng, phân chia thuốc theo đúng phác đồ và diện tích cơ
Hình 2.1. Pha thuốc trung tâm tại bệnh viện Chợ Rẫy
Tiêu chuẩn giảm liều hóa trị
o Số lƣợng tiểu cầu từ 50.000-75.000/mm3 hoặc số lƣợng bạch cầu đa
nhân trung tính từ 1000-1500/mm3: giảm 50% liều
o Số lƣợng tiểu cầu < 50.000/mm3hoặc số lƣợng bạch cầu đa nhân trung
tính < 1000/mm3: ngƣng hóa trị.
o Đối với các độc tính ngoài huyết học độ 3, ngoại trừ các độc tính rụng
tóc, buồn nôn, mệt mỏi, biếng ăn: giảm liều 25%.
o Viêm thực quản, viêm niêm mạc, viêm họng, viêm da độ 3 do xạ:
ngƣng hóa trị. Khi giảm còn độ 2: dùng 50% liều.
2.3.2.2. Qui trình xạ trị
Tất cả bệnh nhân tham gia nghiên cứu đƣợc xạ trị trên máy gia tốc tuyến tính Primus của hãng Siemens với hai mức năng lƣợng chùm tia photon 6 và 15MV theo quy trình xạ trị của khoa Ung bƣớu – BV Chợ Rẫy (sơ đồ 2.2). Trong đó, về nhân lực, có sự tham gia của cả một đội ngũ đƣợc huấn luyện tốt gồm bác sĩ xạ trị, kỹ sƣ vật lý, kỹ thuật viên xạ trị và điều dƣỡng chăm sóc.
Bác sĩ xạ trị là ngƣời chịu trách nhiệm chính toàn bộ quá trình xạ trị của bệnh nhân bao gồm ra phác đồ và phân liều xạ trị, tham gia vào tất cả quy trình xạ trị, đánh giá kế hoạch và theo dõi bệnh nhân trong suốt quá trình điều trị.
Kỹ sƣ vật lý là ngƣời chịu trách nhiệm trong việc lập kế hoạch và tính liều xạ trị. Kỹ sƣ vật lý còn tham gia tích cực vào quy trình kiểm chuẩn chất lƣợng thiết bị xạ trị và đảm bảo sự phát tia ổn định của máy gia tốc.
Kỹ thuật viên xạ trị là ngƣời trực tiếp thao tác trên máy xạ trị, máy chụp cắt lớp điện toán và máy mô phỏng cũng nhƣ tham gia chế tạo ra các khuôn hợp kim chắn xạ. Kỹ thuật viên cũng tham gia tích cực vào quá trình theo dõi bệnh nhân trong khi xạ.
Điều dƣỡng chăm sóc hỗ trợ bệnh nhân trong quá trình điều trị nhƣ lấy máu xét nghiệm, thực hiện các y lệnh truyền hóa chất, chăm sóc nội khoa, dinh dƣỡng cho bệnh nhân nghiên cứu.
Ngoài ra, chúng tôi còn nhận đƣợc sự hỗ trợ tích cực của các bác sĩ Nội khoa Ung thƣ, chuyên khoa Nội Hô Hấp, chuyên khoa Chẩn đoán hình ảnh, chuyên gia dinh dƣỡng…
Ghi nhận dữ liệu hình ảnh
Định tƣ thế bệnh nhân với dụng cụ cố định Chụp CT mô phỏng
Hệ thống lập kế hoạch xạ trị
Vẽ thể tích điều trị, xác định các cơ quan lành
Lập kế hoạch xạ trị và tính liều
Tạo khối che chắn cơ quan lành
Mô ph ng kiểm tra
Xác định lại tƣ thế điều trị và chụp phim mô phỏng
Phát tia và theo dõi điều trị
Đặt bệnh nhân và chụp phim kiểm tratrƣờng chiếu
Thực hành xạ trị và theo dõi bệnh nhân
Ghi nhận dữ liệu hình ảnh
Quy trình đƣợc thực hiện trên máy chụp cắt lớp điện toán Somatom Sensation đa lớp cắt của hãng Siemens. Máy này đƣợc trang bị một mặt bàn phẳng và hệ thống laser định vị của hãng LAP theo không gian ba chiều.
Bệnh nhân đƣợc cố định ở tƣ thế nằm ngửa trên một thiết bị cố định đặc biệt dành cho xạ trị phổi của hãng Medtec gọi là “lungboard” với cánh tay đƣa cao trên đầu để thuận lợi cho các trƣờng chiếu xạ đến từ mặt phẳng bên của bệnh nhân.
Hình ảnh chụp cắt lớp điện toán (sau khi tiêm thuốc tƣơng phản) đƣợc khảo sát trƣớc khi lập kế hoạch xạ trị và mô phỏng. Các lát cắt CT liên tục và có bề dày 5mm, bao phủ toàn bộ thể tích cần xạ trị, bao gồm sang thƣơng ở phổi, các nhóm hạch, phổi, trung thất và tim và một phần gan, cụ thể là từ thanh quản đến đốt sống thắt lƣng L2.
Xác định các thể tích điều trị
Theo khuyến cáo của Uỷ ban quốc tế về đo lƣờng và đơn vị bức xạ (ICRU) trong Báo cáo ICRU 50 [77] và Báo cáo ICRU 62 [78], các thể tích điều trị trong nghiên cứu đƣợc định nghĩa nhƣ sau:
Thể tích bƣớu thô (GTV): là thể tích u nguyên phát/ hạch di căn nhìn sờ thấy đƣợc qua khám lâm sàng (nhƣ hạch thƣợng đòn) và các phƣơng tiện chẩn đoán hình ảnh. GTV luôn đƣợc xem là nơi có mật độ tế bào ung thƣ cao nhất. GTV đƣợc
phân loại theo các hệ thống giai đoạn nhƣ hệ thống TNM của UICC hoặc AJCC.
Kích thƣớc, vị trí và hình dạng thể tích này có thể thay đổi tùy vào loại kỹ thuật hình ảnh áp dụng để chẩn đoán. Vì vậy, đối với mỗi vị trí u khác nhau các nhà lâm sàng nên chọn một phƣơng tiện chẩn đoán tối ƣu nhất để xác định thể tích này với độ tin cậy và chính xác cao nhất.
Trong nghiên cứu này, thể tích bƣớu thô của phổi (bƣớu nguyên phát và các hạch vùng liên quan) đƣợc xác định dựa trên các phƣơng tiện chẩn đoán hình ảnh chụp cắt lớp điện toán ngực và bụng trên. Độ lan rộng của bƣớu cần dựa vào sự khảo sát trên các cửa sổ khác nhau – cửa sổ phổi và cửa sổ trung thất. Hạch vùng đƣợc xem là di căn nếu có kích thƣớc > 15mm, có hoại tử trung tâm hoặc nhiều hạch >10mm trong cùng khoang cấu trúc giải phẫu. Các hạch vùng này đƣợc xác định dựa trên hình ảnh khảo sát mô mềm của cửa sổ trung thất.
Thể tích bia lâm sàng (CTV): bao gồm thể tích bƣớu thô và những tổn thƣơng xâm lấn và di căn vi thể xung quanh. Tổn thƣơng này đƣợc xem là “tổn thƣơng dƣới mức lâm sàng”, không phát hiện đƣợc bằng các phƣơng tiện chẩn đoán hình ảnh. Định nghĩa CTV đƣợc xây dựng dựa trên các khảo sát về mô bệnh học đối với mẫu mô sau phẫu thuật hoặc khi tiến hành tử thiết bệnh nhân. Khoảng cách biên giữa CTV và GTV cũng đƣợc xác định từ các đặc tính sinh học và diễn tiến tự nhiên của khối bƣớu ung thƣ, các kiểu cách tái phát tại chỗ và cả kinh nghiệm thực tế của nhà lâm sàng.
Thể tích bia lâm sàng trong nghiên cứu này đƣợc xác định bằng cách cộng thêm vào một bờ an toàn vào thể tích bƣớu thô - GTV để điều trị phần di căn vi thể xung quanh bƣớu nguyên phát và hạch vùng. Bờ an toàn này thƣờng đƣợc xác định bằng cách thêm biên 5mm xung quanh GTV.
Thể tích bia kế hoạch (PTV): Khi bệnh nhân dịch chuyển tƣ thế hoặc các cơ quan mang bƣớu có sự thay đổi về kích thƣớc và hình dạng trong quá trình xạ trị theo phân liều thị vị trí của CTV cũng thay đổi theo. Vì vậy, để đảm bảo CTV nhận đƣợc một liều xạ đồng nhất trong mỗi ngày xạ trị, một đƣờng biên an toàn đƣợc thêm vào CTV thành thể tích mang ý nghĩa hình học, bù trừ cho những chuyển vị của cơ quan nội tạng và thay đổi tƣ thế của bệnh nhân. PTV còn dùng trong lập kế hoạch xạ trị để tính toán kích thƣớc và liều lƣợng phân bố của các chùm tia.
Thể tích bia kế hoạch trong nghiên cứu này đƣợc xác định bằng cách cộng thêm bờ an toàn vào thể tích bia lâm sàng - CTV và có xem xét yếu tố hình học để đảm bảo loại trừ các sai số do sự di chuyển của thể tích điều trị trong các thì hô hấp và do cả sai sót trong việc sắp đặt tƣ thế bệnh nhân. Bờ an toàn đƣợc xác định bằng cách thêm biên 10mm ở bình diện bên và 15mm ở bình diện đầu - đuôi (vì chuyển động hô hấp tạo ra di lệch nhiều hơn ở bình diện này).
Hình 2.3. Các thể tích xạ trị theo báo cáo của ICRU
“Nguồn: ICRU Report 50. Prescribing, Recording, Reporting, Photon Beam Therapy”[77]
Cơ quan có nguy cơ bị tổn thƣơng (OAR): là các mô lành nhạy cảm với tia xạ mà có ảnh hƣởng đáng kể đến việc chọn liều xạ và thiết lập trƣờng chiếu xạ vào mô đích thôn qua việc lập kế hoạch xạ trị. Các cơ quan quan trọng trong xạ trị
UTPKTBN bao gồm hai phổi và tủy sống. Trong một thập niên vừa qua, nhiều
nghiên cứu đƣợc tiến hành để đánh giá mối tƣơng quan giữa liều – thể tích xạ trị đối với mô lành, xây dựng đƣợc các khái niệm mang tính định lƣợng để các nhà xạ trị tiên đoán phần nào khả năng xuất hiện biến chứng và tối ƣu hóa kế hoạch xạ trị tốt nhất [99].
* Tổn thƣơng phổi do xạ: Một số tác giả dùng khái niệm liều xạ phổi trung bình để xác định nguy cơ viêm phổi do xạ, trong đó, nếu liều xạ phổi trung bình dƣới 20Gy thì khả năng viêm phổi nặng do xạ trị rất thấp [51], [99]. Graham và cộng sự (1999) giới thiệu sự liên quan giữa khái niệm tổng thể tích hai phổi nhận liều hơn 20Gy (V20) và nguy cơ viêm phổi do xạ nhƣ sau: tỉ lệ viêm phổi độ 2 là 0% nếu V20 dƣới 22%, là 7% nếu V20 từ 22 - 31%, là 13% nếu V20 từ 32 - 40% và là 36% nếu V20 >40% [67], [68]. Bradley và cộng sự (2005) thì khuyến cáo chọn điểm cắt của V20 là 37% [36]. Một số tác giả nhƣ Gopal và cộng sự (2003) và Hernando và cộng sự (2001) còn khuyên dùng thêm V10 hay V13 để khảo sát trong trƣờng hợp dùng kỹ thuật IMRT [66], [73].
Trong nghiên cứu này, thể tích nhu mô phổi nhận liều hơn 20Gy (V20) cần
khống chế dƣới 35% của tổng liều hai phổi trừ đi phần thể tích bia kế hoạch: V20<35% thể tích phổi (phân tích dựa theo biểu đồ liều thể tích).
* Tổn thƣơng tủy sống: Trong nghiên cứu này, liều tối đa vào tủy sống nên giữ dƣới 45Gy, hay nói cách khác, Dmax <45Gy.
Tổng liều và phân liều xạ trị
Xạ trị đƣợc tiến hành đồng thời với hóa trị, bắt đầu từ ngày đầu tiên của chu kỳ hóa trị thứ nhất. Tổng liều xạ trị là 60Gy đƣợc chia thành 5 phân liều hàng ngày trong mỗi tuần và liên tục trong 6 tuần với liều 2Gy ở mỗi phân liều. Liều xạ trị vào thể tích bia đƣợc xác định theo tiêu chuẩn của báo cáo ICRU 50.
Điểm tham khảo ICRU đƣợc xác định bởi sự giao cắt các hƣớng của chùm tia trên mặt phẳng đồng tâm và đƣợc dung để tính toán liều xạ. Bề mặt của thể tích bia kế hoạch - PTV đƣợc bao phủ bởi đƣờng đồng liều 95%. Điểm liều tối đa phải nằm trong thể tích bia và không vƣợt quá đƣờng đồng liều 110%. Tất cả các trƣờng chiếu đƣợc thực hiện hàng ngày và cần tránh tối đa việc gián đoạn xạ trị nếu điều kiện thực tế cho phép.
Lập kế hoạch xạ trị
Kế hoạch và tính toán liều lƣợng xạ trị đƣợc thực hiện dựa trên phần mềm lập kế hoạch ba chiều điện toán hóa Decision Support System của hãng Multidata.