tật bẩm sinh mang chuyển đoạn hoà hợp tâm
Chuyển đoạn hoà hợp tâm là loại rối loạn NST rất hay gặp trong các loại bất thường NST chiếm tỉ lệ khoảng 1/1000 trẻ sơ sinh. Hầu hết các cặp vợ chồng mà 1 người mang chuyển đoạn hoà hợp tâm không thể không có vấn đề về khả năng sinh sản [94].
M. Azim có nhận xét: những cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hoà hợp tâm có nguy cơ cao sinh con mang rối loạn NST và cũng là nguyên nhân chính dẫn đến sảy thai [17]. Dubey và cs năm 2005 cho rằng chuyển đoạn hoà hợp tâm ở người mẹ thì có nguy cơ sinh sản cao hơn ở người bố. Tác giả ước tính nguy cơ sảy thai ở các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hoà hợp tâm là khoảng 25%[30]. Nghiên cứu về nguy cơ sinh sản của các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hoà hợp tâm Selim và cs đã xác định được có tới 80% số thai kì có kết thúc sảy thai tự nhiên; 11,1 % trẻ sinh ra còn sống và 8,9% thai chết lưu.
Tuy nhiên, nguy cơ sinh sản của các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hòa hợp tâm còn phụ thuộc vào kiểu chuyển đoạn và chuyển đoạn liên quan đến NST nào? Theo lý thuyết cơ chế tạo giao tử qua giảm phân và sự hình thành hợp tử qua thụ tinh ở các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hòa hợp tâm thì nếu người chồng hoặc người vợ mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa các NST cùng cặp tương đồng thì nguy cơ truyền cho con là 100% dẫn đến việc thai kì chết trong thời kì phôi thai,
sảy thai hoặc sinh con mang dị tật bẩm sinh. Mức độ rủi ro phụ thuộc vào NST có liên quan và phụ thuộc vào việc người mẹ hay người bố mang rối loạn. Mức độ rủi ro cao hơn đối với các trường hợp chuyển đoạn hoà hợp tâm xảy ra ở các NST tương đồng do sự hình thành lên các giao tử không cân bằng [79]. Nếu người vợ hoặc người chồng mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa các NST khác cặp tương đồng sẽ có 3 khả năng xảy ra đó là: con sinh ra mang bộ NST bình thường, con sinh ra mang bộ NST giống bố hoặc mẹ và thai mang bộ NST không cân bằng có thể chết ở thời kì phôi thai hoặc sinh ra bị dị tật bấm sinh. Ngoài ra, các kiểu chuyển đoạn hoà hợp tâm khác nhau có mức độ khác nhau về nguy cơ sảy thai và sinh con bị dị tật bẩm sinh [79]. Cơ sở này phù hợp với nghiên cứu của chúng tôi khi khai thác tiền sản của những cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa các NST khác cặp tương đồng (bảng 8) và giữa các NST cùng cặp tương đồng (bảng 9):
Bảng 9. Nguy cơ về sinh sản của các cặp vợ chồng (vợ hoặc chồng) mang chuyển đoạn hòa hợp tâm xảy ra giữa các nhiễm sắc thể khác cặp tƣơng đồng
Kiểu chuyển đoạn Số ngƣời vợ mang chuyển đoạn HHT Số ngƣời chồng mang chuyển đoạn HHT Tiền sử thai sản Số con bình thƣờng Số con bị dị tật Số lần sảy thai hoặc thai lƣu t(13q;14q) 4 0 2 11 3 1 1 5 t(13q;15q) 1 1 0 2 1 0 0 2 t(13q;21q) 1 0 2 0 0 0 0 0 t(14q;21q) 3 1 2 5 1 1 0 2 t(14q;22q) 2 0 0 5 1 0 0 2
Nhận xét
17 cặp vợ chồng với 45 lần mang thai cho kết quả: 4 đứa con có kiểu hình bình thường
34 lần sảy thai hoặc thai lưu 7 đứa con bị dị tật
Bảng 10. Nguy cơ sinh sản của các cặp vợ chồng (vợ hoặc chồng) mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa các nhiễm sắc thể cùng cặp tƣơng đồng
Kiểu chuyển đoạn
Số ngƣời vợ (chồng) Tiền sử thai sản
Số ngƣời vợ mang chuyển đoạn HHT Số ngƣời chồng mang chuyển đoạn HHT Số con bình thƣờng Số con bị dị tật Số lần sảy thai hoặc thai lƣu t(13q;13q) 2 0 1 6 1 0 0 2 t(15q;15q) 1 0 0 2 1 0 0 2 t(21q;21q) 2 0 2 5 0 0 0 0 t(22q;22q) 1 0 0 2 0 0 0 0 Nhận xét
8 cặp vợ chồng với 22 lần mang thai cho kết quả: 19 lần sảy thai hoặc thai lưu
Hình 10: Karyotyp của ngƣời vợ (bệnh nhân Mai Kim D) mang chuyển đoạn hòa hợp tâm 45,XX,t(13q;13q)
Như vậy, nghiên cứu của chúng tôi là phù hợp với cơ sở lý thuyết và những nghiên cứu của các tác giả đi trước đó là nguy cơ sảy thai và sinh bon bị dị tật của các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hòa hợp tâm xảy ra giữa các NST cùng cặp tương đồng là 100%. Những cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa các NST khác cặp tương đồng cũng có nguy cơ sinh sản cao nhưng họ vẫn có khả năng sinh được con có kiểu hình bình thường.
Một nghiên cứu của Anil Biricik và cs (2004) phân tích NST và lập karyotype của cặp vợ chồng có tiền sử sảy thai liên tiếp 11 lần. Kết quả người chồng mang NST chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST số 15 (thuộc nhóm D) với NST số 15 (thuộc nhóm D), karyotyp là 45,XY,t(15q;15q), người vợ có karyotyp
bình thường 46,XX. Khi phân tích tinh trùng thấy dạng (n+1) và (n-1) và dẫn tới hình thành hợp tử lệch bội (2n+1) và (2n-1). Có lẽ nội bất thường của giao tử là nguyên nhân chính dẫn đến sảy thai. Trong trường hợp này, theo tác giả chẩn đoán di truyền sẽ không đưa ra được biện pháp nào để có thể sinh được con bình thường và lựa chọn duy nhất là đề nghị hiến tinh trùng hoặc nhận con nuôi [15].
Như vậy, nguy cơ sinh sản (sảy thai và sinh con dị tật) của các cặp vợ chồng (vợ hoặc chồng) mang chuyển đoạn hòa hợp tâm xảy ra giữa các NST cùng cặp tương đồng là 100%.
Đối với các trường hợp mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa các NST khác cặp tương đồng, nguy cơ sinh sản phụ thuộc vào kiểu chuyển đoạn là gì và do người chồng hay người vợ mang? Nguy cơ trung bình là 12% nếu người vợ mang chuyển đoạn cân bằng còn người chồng mang chỉ 5% [95]. Simona kết luận rằng khi 1 cặp vợ chồng mang chuyển đoạn NST cân bằng thì nguy cơ sảy thai hay sinh con bị dị tật thường khoảng từ 1- 15%. Nhiều nghiên cứu đã công bố trên tờ Unique 2005 nếu người mẹ mang chuyển đoạn hòa hợp tâm thì nguy cơ sinh con mang dị tật bẩm sinh là khoảng 1%, 10 – 15% bị sảy thai hoặc thai lưu phụ thuộc vào kiểu chuyển đoạn hòa hợp tâm mà người mẹ mang. Trong khi đó nếu người chồng mang chuyển đoạn hòa hợp tâm thì nguy cơ cho con là thấp hơn, dưới 1% số trẻ sinh ra bị ảnh hưởng (sảy thai, lưu thai hoặc con mang dị tật bẩm sinh) [94]. Nghiên cứu về nguy cơ sinh sản của các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hoà hợp tâm Selim và cs đã xác định được có tới 80% số thai kì có kết thúc sảy thai tự nhiên; 11,1 % trẻ sinh ra còn sống và 8,9% thai chết lưu [83].
Để phân tích ảnh hưởng của yếu tố người vợ hay người chồng mang chuyển đoạn hòa hơp tâm (khác cặp tương đồng) chúng tôi đã khai thác tiền sử thai sản của các cặp vợ chồng (vợ hoặc chồng) có cùng kiểu chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST số 13 và NST số 14:
4 người vợ mang chuyển đoạn có 11 lần sảy thai hoặc thai lưu và 2 lần sinh con bị dị tật bẩm sinh.
3 người chồng mang chuyển đoạn có 5 lần sảy thai hoặc thai lưu, 1 con bình thường và 1 con bị dị tật.
Với chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST số 14 và NST số 21, chúng tôi thu được kết quả:
3 người vợ mang chuyển đoạn có 5 lần sảy thai, 1 con bình thường và 2 con bị dị tật.
1 người chồng mang chuyển đoạn có 1 con bình thường và 2 lần sảy thai Rõ ràng việc người vợ hay người chồng mang rối loạn NST là những yếu tố ảnh hưởng tới nguy cơ sinh sản ở các cặp vợ chồng. Trong đó, ngưởi vợ mang chuyển đoạn hòa hợp tâm có nguy cơ sinh sản cao hơn người chồng mang. Theo công bố của Stoll.C và cs khi phân tích NST của 391 cặp vợ chồng có con mắc hội chứng Down đã phát hiện được 5 người mẹ và 2 người bố mang NST chuyển đoạn hòa hợp tâm [88]. Khi phân tích NST của 1068 cặp vợ chồng Fryns J.P và cs đã phát hiện trong số những người mang NST chuyển đoạn hòa hợp tâm xảy ra ở nữ cao hơn ở nam [40]. Việc xác định tác động của các yếu người chồng hay người vợ mang chuyển đoạn đến khả năng sinh sản của các cặp vợ chồng có thể làm cơ sở phục vụ công tác tư vấn di truyền đối với các cặp vợ chồng có tiền sử STLT và sinh con dị tật. Tuy nhiên, trong giới hạn nghiên cứu của chúng tôi chỉ có thể đưa ra nguy cơ mang tính chất dữ liệu tham khảo đối với một số trường hợp rối loạn phổ biến. Để đưa ra được con số đánh giá nguy cơ cho từng cặp vợ chồng cần có những nghiên cứu sâu rộng hơn với số cặp vợ chồng có ý nghĩa thống kê hơn.
Như vậy, những cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hoà hợp tâm ở NST không tương đồng cũng có nguy cơ cao dẫn đến sảy thai, tuy nhiên họ vẫn có thể sinh ra những đứa con có bình thường nhưng với xác suất rất thấp (9,5%).
Trong nghiên cứu của chúng tôi, hai cặp vợ chồng được phát hiện người chồng có karyotyp bình thường (46,XY), người vợ mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST số 13 và NST số 14 đồng thời mang chuyển đoạn tương hỗ giữa NST số 3 và số 16 (và giữa NST số 3 và số 6 ở cặp thứ 2). Cả hai cặp vợ chồng này đều có tiền sử 3 lần sảy thai liên tiếp, chưa có đứa con nào. Trường hợp này có thể dự đoán
nguy cơ sinh sản rất tồi tệ, khả năng sảy thai và sinh con dị tật rất lớn, việc sinh con bình thường ở những cặp vợ chồng này là rất hiếm.
Để thấy được tác động của chuyển đoạn hòa hợp tâm đến khả năng sinh sản chúng tôi đã khai thác gia hệ của gia đình chị Phạm Hoàng T. Tiền sử thai sản của cặp vợ chồng này có 1 lần sinh được bé trai có karyotyp bình thường, hai lần sảy thai liên tiếp. Xét nghiệm NST của hai vợ chồng cho kết quả người vợ mang chuyển đoạn hòa hợp tâm có karyotyp là 45,XX,t(14q;21q), người chồng bình thường có karyotyp là 46,XY. Phân tích NST của bố mẹ chị T phát hiện được người bố của chị T mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giống như chị và có karyotyp là 45,XY,t(14q;21q), mẹ của chị T bình thường có karyotyp là 46,XX. Khai thác hồi cứu gia đình bố mẹ chị T đã có 2 lần sảy thai liên tiếp trước khi sinh chị T. Như vậy có thể thấy chuyển đoạn hòa hợp tâm là nguyên nhân chính dẫn đến sảy thai liên tiếp trong trường hợp này, thai bị sảy có thể là do mang rối loạn NST không cân bằng. Tuy nhiên, họ vẫn có thể có con với kiểu hình bình thường (mang rối loạn NST giống bố mẹ hoặc không mang rối loạn NST).
Hình 11: Sơ đồ gia hệ cặp vợ chồng có ngƣời vợ mang chuyển đoạn hòa hợp tâm 45,XX,t(14q;21q)
CHÚ THÍCH
1 2
1 2
1 Nam bình thường (46,XY)
Nữ bình thường (46,XX) Nam mang chuyển đoạn t(14q;21q)
Nữ mang chuyển đoạn t(14q;21q)
Sảy thai
I
II
Tư vấn di truyền với các cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật bẩm sinh có bất thường NST kiểu chuyển đoạn hoà hợp tâm cần xem xét đến kiểu chuyển đoạn là ở NST tương đồng hay không tương đồng và NST chuyển đoạn đó là cặp NST nào? Tuy nhiên, khả năng sinh ra một đứa trẻ có kiểu hình bình thường ở bất kì trường hợp nào cũng đều rất khó. Quyết định có nên sinh con nữa hay không là ở chính bản thân họ và cần được theo dõi trong quá trình thai sản và các xét nghiệm sàng lọc trước sinh (siêu âm, xét nghiệm sàng lọc máu mẹ, xét nghiêm NST tế bào ối…).
3.4.3. Nguy cơ sinh sản ở các cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật bẩm sinh mang đảo đoạn NST số 9 tật bẩm sinh mang đảo đoạn NST số 9
Đảo đoạn NST được coi là hình thức sắp xếp nhỏ trên NST không ảnh hưởng tới kiểu hình.Về lý thuyết, NST đảo đoạn làm trật tự các gen trên NST bị thay đổi, chính vì vậy có thể tạo ra những giao tử không cân bằng trong giảm phân và hậu quả là các hợp tử mang NST không cân bằng có thể bị sảy, lưu hoặc sinh ra mang những dị tật bẩm sinh. Dữ liệu thực nghiệm về các trường hợp đảo đoạn cụ thể trên thực tế không nhiều, nhưng tổng hợp về đảo đoạn nói chung cũng đã đưa ra những nguy cơ về sinh sản đối với những người mang loại bất thường NST này:
Nghiên cứu của Mikelsen M và cs (1986) [62], Daniel A và cs (1989) [26] đã đưa ra nguy cơ khoảng 3% thế hệ con cái mang bất thường NST, và có thể dẫn tới sảy thai, con cái mang dị tật bẩm sinh, đặc biệt những nghiên cứu này cũng cho thấy nguy cơ sinh sản của người mẹ mang đảo đoạn NST cao hơn ở người bố. Nasrin Ghasemi và cs [68] khi phân tích các cặp vợ chồng mang đảo đoạn NST đã nhận xét: các đoạn đảo trên NST có thể dẫn tới sự tái tổ hợp gây chết hoặc bổ sung đoạn lớn hơn đối với các trường hợp sảy thai không được phát hiện trong giai đoạn đầu của thai kì. Nhiều trường hợp phôi mang NST cân bằng nhưng không phát triển được chỉ tồn tại trong thời gian ngắn trước khi thử thai dương tính.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, đảo đoạn NST được phát hiện có 17 trường hợp trong đó đảo đoạn NST số 9 là 14 trường hợp tương đương với 12,39% trong tổng số các dạng bất thường NST. Điều này cho thấy đảo đoạn NST số 9 mặc dù
không ảnh hưởng tới kiểu hình những đã là một trong những nguyên nhân phổ biến của sảy thai liên tiếp và sinh con dị tật bẩm sinh.
Gardner và Sultherland cho rằng những cặp vợ chồng trong đó có 1 người mang đảo đoạn NST 9 có nguy cơ tạo ra con cái mang NST không cân bằng là khoảng 1 – 10% [41]. Một số tác giả còn quan sát thấy ở những người mang đảo đoạn NST 9 có nguy cơ cao sinh con mang 3 NST 21 (bệnh Down) [42,69].
Những nghiên cứu của các tác giả trước cho thấy đảo đoạn NST só 9 là một trong những nguyên nhân dẫn tới khả năng sinh sản giảm: sảy thai, sinh con bị dị tật. Nghiên cứu tiền sử thai sản của 14 cặp vợ chồng (vợ hoặc chồng) mang đảo đoạn NST số 9 chúng tôi ghi nhận được kết quả như sau:
Bảng 11. Nguy cơ sinh sản của các cặp vợ chồng (vợ hoặc chồng) mang đảo đoạn NST số 9
Nguy cơ sinh sản Chồng Vợ
Số lƣợng Tỉ lệ (%) Số lƣợng Tỉ lệ (%)
Con bình thƣờng 5 27,8 3 16,7
Sảy thai và thai lƣu 9 50 14 77,8
Dị tật 4 22,2 1 5,5
Tổng 18 100 18 100
Nhận xét
7 cặp vợ chồng (người chồng mang đảo đoạn NST số 9 )với các lần mang thai cho kết quả như sau:
5 đứa con bình thường
4 đứa con bị dị tật
9 lần sảy thai hoặc thai lưu
7 cặp vợ chồng (người vợ mang đảo đoạn NST số 9 )với các lần mang thai cho kết quả như sau:
3 đứa con bình thường
1 đứa con bị dị tật
Cùng với những nghiên cứu của các tác giả đi trước, nghiên cứu của chúng tôi cũng cho thấy nguy cơ sảy thai, thai lưu và con sinh ra bị dị tật cao của những cặp vợ chồng mang đảo đoạn NST 9: 77,2% đối với người chồng và 83,3% đối với người vợ. Tuy nhiên, họ vẫn có khả năng sinh được con bình thường, trong nghiên cứu của chúng tôi tỉ lệ này là 16,7% (đối với người vợ mang), và 27,8% (đối với người chồng mang). Những cặp vợ chồng mà người vợ mang đảo đoạn NST 9 có nguy cơ sảy thai và lưu thai cao hơn những cặp vợ chồng mà người chồng mang rối loạn này. Thực tế, từ nhiều nghiên cứu cho thấy, bất thường xảy ra ở NST số 9 đối với các trường hợp là nam giới thường dẫn đến hậu quả vô sinh: không có tinh trùng, số lượng tinh trùng ít hoặc sự hình thành phôi mang NST không cân bằng có thể bị đảo thải trước khi thử thai dương tính [27,68,90]. Những đối tượng nghiên