tật bẩm sinh mang rối loạn nhiễm sắc thể
Khi nghiên cứu vai trò của rối loạn NST đến sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật một số tác giả đã nhật xét rằng: rối loạn NST làm giảm khả năng sinh sản ở cả nam giới và nữ giới. Bố mẹ mang rối loạn NST sẽ có nguy cơ cao sinh ra những đứa trẻ dị tật. Rối loạn NST được công nhận là nguyên nhân chính dẫn đến sảy thai sớm. Ở các cặp vợ chồng có tiền sử sảy thai liên tiếp có khả năng mang rối loạn NST cao hơn so với các cặp vợ chồng sinh con bình thường [19,44,57,58,66,90]. Khoảng 7% các cặp vợ chồng sảy thai trên 2 lần có 1 trong 2 người mang rối loạn NST cân bằng. Nếu người vợ hoặc người chồng mang rối loạn NST thì NST khó có thể ghép cặp và phân ly trong quá trình giảm phân hình thành giao tử. Kết quả là giao tử mang NST rối loạn khi thụ tinh sẽ tạo ra hợp tử có bộ NST không cân bằng. Sự rối loạn NST này sẽ làm chết phôi hoặc bào thai đang phát triển đây là lý do dẫn đến hiện tượng sảy thai tự nhiên liên tiếp. Tuy nhiên một vài trường hợp bào thai mang NST không cân bằng tiếp tục phát triển cho đến khi sinh thì đứa trẻ mang nhiều dị tật bẩm sinh hoặc chậm phát triển trí tuệ [86].
Theo M. Azim và cs (2003), những cặp vợ chồng mang bất thường NST có nguy cơ cao có con mang rối loạn NST và là nguyên nhân chính dẫn đến sảy thai [17].
Trong một nghiên cứu của Maureen và cs (2006) khi phân tích kết quả sinh sản của các cặp vợ chồng có tiền sử sảy thai từ 2 lần trở lên (đã phân tích NST) cho thấy: 120/247 (49%) số lần sảy thai ở các cặp vợ chồng mang rối loạn NST trong khi đó tỉ lệ này là 122/409 (30%) ở các cặp vợ chồng không mang rối loạn NST. Cơ hội để có một đứa con khoẻ mạnh ở những cặp vợ chồng mang rối loạn NST và không mang rối loạn NST là như nhau mặc dù nguy cơ sảy thai ở những cặp vợ chồng mang rối loạn NST cao hơn [60].
Cũng nghiên cứu về kết quả sinh sản của các cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp, Flynn H và cs năm 2013 đã cho thấy: trong 795 cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp có 28 cặp (3.52%) mang rối loạn NST, và tỉ lệ sảy thai ở nhóm này là 55.6% trong khi nhóm không mang rối loạn NST là 28.1%. Trong 28 cặp vợ chồng mang rối loạn NST có 159 ca mang thai và 36 ca sống. Như vậy nghiên cứu này cũng cho thấy tỷ lệ sinh được một đứa con khoẻ mạnh ở những cặp vợ chồng mang rối loạn NST là thấp và tỷ lệ sảy thai rất cao [34].
Tuy nhiên ảnh hưởng của các rối loạn NST lên khả năng sinh sản còn phụ thuộc vào người vợ hay người chồng mang rối loạn và kiểu rối loạn, hơn nữa còn phụ thuộc vào sự kết hợp giữa người vợ và người chồng [94]. Sau đây là một số nghiên cứu của các tác giả trên thế giới về nguy cơ sinh sản của các cặp vợ chồng mang rối loạn NST.
1.4.4.1. Nguy cơ sinh sản ở các cặp vợ chồng mang rối loạn nhiễm sắc thể chuyển đoạn tương hỗ
Khi nghiên cứu khả năng sinh sản của các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn cân bằng Nair SB và cs đã chỉ ra có đến 80% thai kì bị sảy và chỉ có 16% dẫn đến sự ra đời của một trẻ sơ sinh khỏe mạnh [67].
Phân tích NST của 136 cặp vợ chồng có tiền sử sảy thai trên 2 lần U. Diedrich và cs (1983) đã chỉ ra rằng chuyển đoạn NST số 1, 7 hoặc 22 có nhiều khả năng dẫn đến sảy thai trong khi đó chuyển đoạn ở các NST khác ví dụ NST số 5, 9, 14, 21 có nhiều khả năng sinh ra trẻ bị dị tật [28].
Theo A. L. Zarina và cs (2006) sảy thai tự nhiên là hiện tượng phổ biến chiếm tỉ lệ 1/8 các trường hợp mang thai. Các tác giả cũng cho biết gần 5% các trường hợp sảy thai là do bố mẹ mang rối loạn NST chuyển đoạn cân bằng [99].
Yaliwal Laxmi V và cs đã báo cáo một trường hợp người vợ mang NST chuyển đoạn tương hỗ giữa NST số 4 và số 13 có tiền sử 2 lần sảy ở 3 tháng đầu, lần thứ 3 sinh được một bé trai dị tật qua đời sau 1 tháng, lần thứ 4 sinh được bé gái dị tật, lần thứ 5 chấm dứt thai ở tuần 13 do phát hiện bất thường ở thai, lần thứ 6 sinh được bé gái bình thường. Tác giả cho rằng việc mang NST chuyển đoạn cân bằng không gây thay đổi kiểu hình nhưng có thể làm tăng nguy cơ sảy thai và sinh ra những đứa trẻ bị dị tật bẩm sinh [97].
1.4.4.2. Nguy cơ sinh sản ở các cặp vợ chồng mang rối loạn NST chuyển đoạn hòa hợp tâm
Chuyển đoạn hoà hợp tâm là loại rối loạn NST rất hay gặp trong các rối loạn NST về cấu trúc, chiếm tỉ lệ khoảng 1/1000 trẻ sơ sinh. Tuy nhiên, trên thực tế nhiều người không biết đến sự tồn tại của rối loạn này do nó không làm thay đổi kiểu hình. Hầu hết các cặp vợ chồng mà 1 người mang chuyển đoạn hoà hợp tâm không thể không có vấn đề về khả năng sinh sản [94].
Bố mẹ mang chuyển đoạn hoà hợp tâm có thể sinh ra con cái mang dị tật sau: hội chứng Down, hội chứng Patau hoặc các dị tật khác. Nếu cả bố và mẹ đều mang chuyển đoạn hoà hợp tâm thì việc có một đứa con bình thường là rất khó do tỷ lệ hình thành lên NST không cân bằng rất cao [94].
Năm 2003, M. Azim và cs đã phát hiện 16 cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hoà hợp tâm. Theo nhóm nghiên cứu thì những cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hoà hợp tâm có nguy cơ sinh con mang rối loạn NST cao và cũng là nguyên nhân chính dẫn đến sảy thai [17].
Một cặp vợ chồng có tiền sử 11 lần sảy thai liên tiếp được Anil Biricik và cs (2004) phân tích NST và lập karyotyp. Kết quả người chồng mang NST chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST số 15 (thuộc nhóm D) với NST số 15 (thuộc nhóm D), karyotype là 45,XY,t(15q;15q), người vợ có karyotype bình thường 46,XX. Khi phân
tích tinh trùng thấy dạng n+1 và n-1 và dẫn tới hình thành hợp tử lệch bội. Sự bất thường của giao tử và hình thành hợp tử lệch bội có lẽ là nguyên nhân chính dẫn đến sảy thai. Trong trường hợp này không có biện pháp hỗ trợ nào để có thể sinh con bình thường và lựa chọn duy nhất là đề nghị xin tinh trùng hoặc nhận con nuôi [15].
Trong nghiên cứu của Dubey và cs năm 2005 nhóm nghiên cứu đã phát hiện 4 trường hợp chuyển đoạn hoà hợp tâm. Nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng khi chuyển đoạn hoà hợp tâm ở người mẹ thì có nguy cơ sinh sản cao hơn ở người bố. Cũng trong nghiên cứu này tác giả đã ước tính nguy cơ sảy thai ở các cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hoà hợp tâm là 25 % [30].
Selim và cs năm 2013 phân tích khả năng sinh sản của 17 cặp vợ chồng mang chuyển đoạn hoà hợp tâm đã cho thấy nguy cơ sinh sản rất cao của các cặp vợ chồng này. Có tới 80% thai bị sảy, 11,1 % trẻ sinh ra còn sống và 8,9% thai chết lưu [83].
Nghiên cứu của Usha R.Dutta và cs năm 2010 cho thấy nguy cơ sinh sản trung bình là 12% nếu người vợ mang chuyển đoạn còn người chồng mang thì nguy cơ là 5% [97]. Simona cũng kết luận rằng khi 1 cặp vợ chồng mang chuyển đoạn NST cân bằng thì nguy cơ sảy thai hay sinh con bị dị tật thường khoảng từ 1- 15% [86].
Các nghiên cứu được công bố trên tờ Unique 2005 cho biết: nếu người vợ mang chuyển đoạn hòa hợp tâm thì nguy cơ sinh con mang dị tật bẩm sinh là khoảng 1%, nguy cơ sảy thai hoặc thai lưu khoảng 10 – 15% và phụ thuộc vào kiểu chuyển đoạn hòa hợp tâm. Trong khi đó nếu người chồng mang chuyển đoạn hòa hợp tâm thì nguy cơ cho con thấp hơn khoảng dưới 1% [94].
Các kiểu chuyển đoạn hoà hợp tâm khác nhau có nguy cơ sinh sản khác nhau. Mức độ rủi ro phụ thuộc vào NST có liên quan và phụ thuộc vào việc người chồng hay người vợ mang chuyển đoạn. Rủi ro cao hơn đối với trường hợp chuyển đoạn hoà hợp tâm xảy ra ở các NST tương đồng do sự hình thành lên các giao tử không cân bằng [79].
Mang chuyển đoạn hoà hợp tâm ở NST tương đồng số 13 (13q;13q) hoặc 21 (21q;21q) chỉ có cơ hội sinh con nhưng bị dị tật với hội chứng Patau hoặc hội chứng
Down mà không thể cho ra đời những đứa con bình thường [50,89]. Mang chuyển đoạn hoà hợp tâm ở NST tương đồng số 14 (14q;14q) hoặc 15 (15q;15q) mang rủi ro rất cao và họ không thể tạo ra được bất kì một đứa trẻ sống nào do giao tử không cân bằng và những phôi tạo ra có những khiếm khuyết NST không thể tương thích với cuộc sống trong tử cung. Trong trường hợp này nguy cơ sinh sản cao tương tự cho cả hai giới [18].
1.4.4.3. Nguy cơ sinh sản ở các cặp vợ chồng mang rối loạn nhiễm sắc thể kiểu đảo đoạn
Đảo đoạn NST được coi là hình thức sắp xếp nhỏ trên NST không ảnh hưởng đến kiểu hình nhưng nhiều báo cáo đã đưa ra quan điểm rằng nó liên quan đến vô sinh, sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật [27]. Một số tác giả đã quan sát thấy nguy cơ cao sinh con mắc tam nhiễm NST 21 của những người mang đảo đoạn NST số 9 [43,69].
Husslin P. Huber J.Wagenbiehler P đã đưa ra nhận xét: đảo đoạn NST số 9 rất hay xảy ra trong các dạng rối loạn cấu trúc NST, tuy nhiên tác giả coi đó là một biến đổi thông thường [47].
Theo nghiên cứu của Gardner và Sultherland vào năm 1996 thì những cặp vợ chồng (người vợ hoặc người chồng) mang rối loạn NST số 9 có nguy cơ cao sinh ra con cái mang NST không cân bằng 1 – 10% [41].
Năm 2007, Farcas và cs nghiên cứu 354 cặp vợ chồng có tiền sử sảy thai liên tiếp đã phát hiện 10 nữ và 6 nam mang đảo đoạn NST số 9. Theo báo cáo này thì các đảo đoạn NST có thể bị mất hoặc sắp xếp lại trong quá trình giảm phân dẫn tới sự hình thành các giao tử và hợp tử không cân bằng có thể dẫn tới sảy thai hoặc sinh con mang NST không cân bằng [86].
Nasrin Ghasemi và cs năm 2007 báo cáo trường hợp của hai cặp vợ chồng trong đó 1 người mang đảo đoạn NST số 9. Trường hợp đầu tiên là cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp (trong ba tháng đầu), xét nghiệm NST của người vợ cho kết quả là 46 XX,inv(9)(p11;q13) và NST của người chồng bình thường (46,XY). Cặp đôi thứ hai vô sinh không rõ nguyên nhân: NST của người vợ bình thường (46XX), NST
của chồng là 46XY,inv(9)(p11;q13). Nghiên cứu này cho biết các đảo đoạn nhỏ có thể dẫn tới sự tái tổ hợp gây chết hoặc bổ sung đoạn lớn đối với các trường hợp sảy thai không được phát hiện ở đầu thai kì. Nhiều trường hợp phôi mang NST cân bằng nhưng không phát triển được có thể chỉ tồn tại trong thời gian ngắn trước khi thử thai dương tính [68].
Mikelsen M và cs (1986) [62], Daniel A và cs (1989) [26] khi nghiên cứu nguy cơ mang thai không cân bằng đã đưa ra nguy cơ sắp xếp lại NST không cân bằng ở thai 3 tháng đối với các trường hợp bố hoặc mẹ mang NST cân bằng. Trong đó, nguy cơ thai mang NST không cân bằng nếu người vợ mang đảo đoạn là 3,3% trong khi người chồng mang đảo đoạn thì tỉ lệ này là 0% nhưng tỉ lệ thai mang đột biến NST cân bằng là 74-79%.
1.5. Tình hình nghiên cứu bộ nhiễm sắc thể ở những cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật bẩm sinh ở Việt Nam tiếp và sinh con bị dị tật bẩm sinh ở Việt Nam
Nghiên cứu NST hiện nay là một mảng nghiên cứu quan trọng của ngành Y học di truyền và đang phát triển mạnh mẽ ở nước ta. Những nghiên cứu về NST vừa có ý nghĩa khoa học vừa có ý nghĩa thực tiễn nhằm xác định những rối loạn về số lượng và cấu trúc NST liên quan đến các hiện tượng di truyền đang ngày càng được tiến hành rộng rãi.
Trong những năm gần đây, sự xuất hiện của các phòng xét nghiệm NST tại nhiều trung tâm tư vấn di truyền và các bệnh viên giúp cho việc chẩn đoán trước, trong và sau khi sinh những bệnh, hội chứng có liên quan đến rối loạn NST được thực hiện dễ dàng hơn.
Năm 2002 Nguyễn Văn Rực và cs sử dụng phương pháp nhuộm băng G đã phân tích NST ở 30 cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật bẩm sinh, kết quả đã phát hiện 8 trường hợp mang NST chuyển đoạn cân bằng [5].
Trịnh Văn Bảo và cs (2002) phân tích NST và lập karyotyp của 195 cặp vợ chồng sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật. Kết quả các tác giả đã phát hiện 4 trường hợp mang NST chuyển đoạn hòa hợp tâm bao gồm 1 người vợ mang chuyển đoạn giữa NTS số 13 (thuộc nhóm D) với NST số 13 (thuộc nhóm D), karyotyp là
45,XX, t(13q;13q); 2 trường hợp người chồng cũng mang NST chuyển đoạn giữa NST số 13 (thuộc nhóm D) với NST số 13 (thuộc nhóm D), karyotyp là 45, XY, t(13q;13q); 1 trường hợp người chồng mang NST chuyển đoạn giữa NST số 13 (thuộc nhóm D) với NST số 21 (thuộc nhóm G), karyotyp là 45, XY, t(13q;21q) [1].
Nguyễn Văn Rực (2004) khi phân tích NST và lập karyotyp ở 100 cặp vợ chồng có con mắc hội chứng Down đã phát hiện 1 cặp vợ chồng, trong đó người vợ có karyotyp bình thường (46, XX); người chồng mang NST chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NTS 21 (thuộc nhóm G) với NST 21 (thuộc nhóm G), karyotyp là 45, XY, t(21q;21q). Tác giả cũng cho biết nguy cơ của cặp vợ chồng này là 100% sinh con Down [6].
Nguyễn Nam Thắng và cs (2004) đã báo cáo về tình hình sảy thai, thai chết lưu ở một số xã của tỉnh Thái Bình và đặc điểm NST của một số cặp vợ chồng sảy thai, thai chết lưu. Khi phân tích NST bằng kỹ thuật nhuộm băng G cho 34 người vợ và 33 người chồng có tiền sử bị sảy thai. Trong số đó đã phát hiện có 3 người mang NST chuyển đoạn hòa hợp tâm dạng cân bằng (2 nữ, 1 nam), 64 trường hợp còn lại có karyotype bình thường [11].
Phan Thị Hoan (2005) khi phân tích karyotyp của 2 cặp vợ chồng sinh 2 con mắc hội chứng Down. Kết quả: 1 cặp vợ chồng có karyotyp bình thường người chồng là 46, XY, người vợ là 46, XX; 1 cặp vợ chồng sinh con Down do chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST số 13 với NST số 21 thì người vợ mang NST chuyển đoạn có karyotyp là 45, XX, t(13q;21q), người chồng có karyotyp bình thường 46, XY [3].
Nguyễn Văn Rực và cs (2006) phân tích NST ở 69 cặp vợ chồng (138 trường hợp) sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật bẩm sinh. Kết quả thu được có 7 trường hợp bị rối loạn NST cân bằng chiếm 5,07% bao gồm 3 nữ và 4 nam. Trong đó có 6 trường hợp là rối loạn về cấu trúc (3 chuyển đoạn tương hỗ và 3 chuyển đoạn hòa hợp tâm), 1 trường hợp mang rối loạn về số lượng NST [7].
Cũng trong năm 2006 Nguyễn Văn Rực đã báo cáo nguy cơ bất thường về sinh sản ở một số cặp vợ chồng mang NST chuyển đoạn cân bằng. Trong số 9 cặp
vợ chồng có tiền sử sảy thai liên tiếp và sinh con bị dị tật bẩm sinh đã được phát hiện là mang NST chuyển đoạn cân bằng. Trong đó có 4 trường hợp gặp ở người vợ và 5 trường hợp gặp ở người chồng. Trong 9 trường hợp mang NST chuyển đoạn này có 8 trường hợp là kiểu chuyển đoạn hòa hợp tâm và 1 trường hợp là kiểu chuyển đoạn tương hỗ [8].
Nguyễn Văn Rực (2008) phân tích NST ở 157 cặp vợ chồng sinh con Down đã phát hiện 3 cặp vợ chồng (chiếm tỷ lệ 1,9%) có karyotyp bất thường mang NST chuyển đoạn hòa hợp tâm. Một cặp mang NST chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST số 14 với NST số 21, 2 cặp (người chồng hoặc người vợ) mang NST chuyển đoạn