Việc theo dõi diễn biến nồng độ ββhCG huyết thanh tất nhiên phải dựa vào xét nghiệm định lượng ββhCG huyết thanh. Để đánh giá Độ giảm nồng độ βhCG huyết thanh sau mỗi đợt hóa chất theo công thức
( ) hCGn n hCG hCGn Z β β β − −1 =
Trong đó: βhCGn : Nồng độ βhCG huyết thanh sau đợt hoá chất n βhCG(n-1) : Nồng độ βhCG huyết thanh sau đợt hoá chất n-1 Nếu: -1 < Z < 0 : Nồng độ βhCG huyết thanh giảm
0 < Z < +∞ : Nồng độ βhCG huyết thanh tăng.
Để dễ theo dõi chúng tôi nhân các giá trị với (-1) để hầu hết kết quả có giá trị dương.
Biểu đồ 4.1. Diễn biến độ giảm nồng độ ββhCG huyết thanh hCG huyết thanh
Biều đồ trên cho thấy độ giảm nồng độ βhCG huyết thanhβhCG huyết thanh trung bình ở nhóm bệnh là 30,1%, độ giảm nồng độ βhCG huyết thanhβhCG huyết thanh trung bình ở nhóm so sánh là 78,1%, sự khác biệt rất có ý nghĩa giữa hai nhóm.
Khi phân tích tỷ lệ giảm sau từng đợt điều trị hóa chất ở từng nhóm chúng tôi thấy có sự khác biệt rất lớn giữa hai nhóm. Ở nhóm so sánh tỷ lệ giảm nồng độ β
βhCGhCG huyết thanh giảm đều, dao động trong khoảng 75% - 85%.
Ở nhóm bệnh tỷ lệ giảm nồng độ ββhCG huyết thanhhCG huyết thanh sau đợt điều trị hóa chất MTX thứ 1 là cao nhất, nhưng cũng chỉ là 56,9%, tỷ lệ giảm nồng độ β
βhCG huyết thanhhCG huyết thanh ít dần dao động xung quanh giá trị 20% sau những đợt điều trị hóa chất MTX sau đó, đặc biệt sau đợt điều trị hóa chất MTX thứ 6 thì nồng độ ββhCG huyết thanhhCG huyết thanh tăng lên 19,4% cũng là thời điểm mà tỷ lệ BN kháng với điều trị hóa chất MTX đơn thuần lớn nhất và số BN phải chuyển sang phác đồ đa hoá trị nhiều nhất. Tỷ lệ giảm nồng độ ββhCG huyết thanhhCG huyết thanh sau những đợt điều trị hoá chất MTX tiếp theo ít dần, nhìn chung giảm dưới 20%.
Sau đợt điều trị hóa chất MTX thứ 10 thì nồng độ ββhCG huyết thanhhCG huyết thanh tăng 48,4% nhưng chỉ còn 2 BN. Vì 2 BN này đều còn trẻ và chưa có một con nên không đặt vấn đề cắt tử cung, sau đó 2 BN này được điều trị bằng đa hoá chất thêm 4 - 5 đợt nữa nồng độ ββhCGhCG huyết thanh mới trở về ngưỡng bình thường BN được ra viện.
Theo Savage P. và cộng sự tại Bệnh viện Charing Cross, London, Anh, khi phân tích kết quả của BN UNBN nguy cơ thấp điều trị bằng MTX/FA thấy rằng nồng độ Beta hCG huyết thanh >500IU/L ở 7 tuầnsau khi bắt đầu điều trị là mộtyếu tố dự báochính xác vềkháng MTX sắp xảy ra .
4.2.3. Số đợt điều trị hóa chất và diễn biến điều trị.
Tổng số đợt điều trị hoá chất trung bình của nhóm bệnh là 7,9 ± 2,4 đợt, tổng số đợt điều trị hoá chất trung bình của nhóm so sánh là 4,1 ± 1,9 đợt, sự khác biệt rất có ý nghĩa với p < 0,05. Khi phân tích số đợt điều trị hóa chất theo nhóm chúng tôi nhận thấy ở nhóm so sánh sau 1- 3 đợt điều trị hóa chất có 42,1% BN khỏi, sau 4 - 6 đợt điều trị hóa chất có 47,8% BN khỏi, sau 6 đợt điều trị hóa chất số BN khỏi là 89,9%, chỉ còn khoảng 10,1% số BN cần phải điều trị tiếp. Điều này hoàn toàn ngược lại ở nhóm bệnh, có đến 71,1% số BN phải điều trị từ 7 đợt hóa chất trở lên, số khỏi sau 4 - 6 đợt điều trị hóa chất chiếm 27,1% và chỉ có 2 BN chiếm tỷ lệ 1,8% số BN trong nhóm bệnh khỏi sau 3 đợt điều trị hóa chất gồm: 1 đợt điều trị hóa chất MTX và 2 đợt điều trị đa hóa chất theo phác đồ EMACO và sự khác biệt về tỷ lệ khỏi trong các nhóm đợt điều trị hóa chất là rất lớn với p < 0,01.
Kết quả số đợt điều trị đến khỏi trung bình của chúng tôi ở nhóm so sánh và nhóm kháng thuốc giống với kết quả nghiên cứu của Smith và cộng sự (1982) là 3,6 đợt điều trị hóa chất MTX và kết quả của Phan Chí Thành là
3,7 đợt điều trị hóa chất MTX với nhóm đáp ứng và 7,1 đợt điều trị hóa chất với nhóm kháng thuốc .
Phân tích kỹ hơn việc sử dụng MTX ở cả hai nhóm nghiên cứu chúng tôi thấy số đợt điều trị MTX trung bình của nhóm kháng thuốc là 4,5 ± 1,9 đợt so với 4,1 ± 1,9 đợt ở nhóm so sánh, không có sự khác biệt với p > 0,05, tỷ lệ nhóm đợt điều trị MTX của hai nhóm cũng không có sự khác biệt với p > 0,05. Điều này không có nghĩa là diễn biến điều trị của hai nhóm giống nhau, sau 6 đợt điều trị hóa chât MTX thì có 89,9% BN ở nhóm so sánh khỏi bệnh, còn ở nhóm bệnh thì sau 6 đợt điều trị hóa chất MTX có đến 86% BN phải chuyển sang điều trị theo phác đồ đa hoá chất EMACO.
Ở nhóm so sánh số BN điều trị hoá chất MTX và số BN khỏi đối xứng nhau qua từng đợt điều trị.
Ở nhóm bệnh, trên Biểu đồ 3.5. Diễn biến hoá chất và số bệnh nhân khỏi ta thấy:
Thứ nhất, sau 3 đợt điều trị hoá chất MTX thì số BN điều trị bằng MTX giảm nhanh từ 97/114 BN (85,1%) xuống còn 17/114 BN (14,9%) điều trị bằng MTX. Sau đợt điều trị hóa chất MTX thứ 10 thì chỉ còn 5 BN tiếp tục điều trị bằng MTX.
Thứ hai, số BN điều trị đa hóa chất phác đồ EMACO diễn biến ngược lại với số BN điều trị hóa chất MTX đơn thuần trong 6 đợt điều trị hoá chất đầu tiên. Sau đợt điều trị hoá chất MTX thứ nhất đã có BN kháng với MTX và bắt buộc phải chuyển sang điều trị đa hóa chất theo phác đồ EMACO, sau đợt điều trị hoá chất thứ 3 số BN điều trị đa hóa chất theo phác đồ EMACO tăng nhanh, cao nhất ở đợt điều trị hoá chất thứ 6, có 64/114 BN (56,1%) số BN phải điều trị đa hoá chất theo phác đồ này. Sau đó số BN điều trị đa hóa chất theo phác đồ EMACO giảm nhanh, sau đợt điều trị hoá chất thứ 10 chỉ còn 8/114 BN (7%) phải tiếp tục điều trị theo phác đồ này.
Thứ ba, từ sau đợt điều trị hoá chất thứ 7 mới bắt đầu có BN cần phải điều trị đa hoá chất theo phác đồ EMAEP, tuy nhiên từ đợt điều trị hoá chất thứ 7 đến đợt điều trị hoá chất thứ 15 chỉ có 1/114 đến 2/114 BN (0,9 % - 1,75%) cần phải điều trị theo phác đồ này. Để thấy phác đồ EMAEP rất có giá trị trong điều trị những BN kháng hoá chất đặc biệt là kháng đa hoá chất nhưng không sử dụng nhiều vì số BN dùng phác đồ này ít.
Thứ tư, khi quan sát số BN khỏi sau mỗi đợt điều trị chúng tôi thấy sau đợt điều trị hoá chất thứ 3 mới bắt đầu có 1 BN khỏi. Tuy nhiên, đến sau đợt điều trị hoá chất thứ 6 mới có 16/114 BN (14%) số BN khỏi. Những đợt điều trị hoá chất sau đó số BN khỏi tăng nhanh và số BN khỏi này chính là do hiệu qủa của việc điều trị đa hóa chất theo phác đồ EMACO, sau đợt điều trị hoá chất thứ 10 đã có 100/114 BN (87,7%) số BN khỏi, chỉ còn 14/114 BN (12,3%) phải tiếp tục điều trị thêm. Sau đó số BN này khỏi dần sau các đợt điều trị hóa chất và sau 15 đợt điều trị hóa chất thì tất cả BN trong nhóm đã khỏi bệnh.
4.2.4. Can thiệp phẫu thuật cắt TC.
Trước năm 1950 việc điều trị UNBN chủ yếu bằng phẫu thuật cắt TC, kết quả rất hạn chế, tỷ lệ tử vong của bệnh rất cao. Từ năm 1956 khi Hertz và cộng sự lần đầu tiên sử dụng MTX điều trị thành công cho một trường hợp UTNBN có DC thì vấn đề điều trị UNBN được cải thiện rõ rệt . Qua thực tế điều trị cùng với những tiến bộ của y học thế giới các thầy thuốc đã có những hiểu biết rất sâu sắc về bệnh, đã có nhiều hoá chất tốt, có hiệu quả cao trong điều trị bệnh thì điều trị nội khoa với UNBN được đặt lên hàng đầu, phẫu thuật cắt TC chỉ được tính đến khi BN lớn tuổi, đủ con, khi có biến chứng vỡ nhân DC tử cung gây chảy máu hoặc đáp ứng kém với điều trị hoá chất. Theo Doll và Soper (2013) cắt TC vẫn là một can thiệp quan trọng, cắt TC giúp cho
điều trị hoá chất tốt hơn, thời gian điều trị ngắn hơn, ít biến chứng hơn và đặc biệt ít nguy cơ kháng thuốc hơn .
Theo kết quả nghiên cứu của chúng tôi tỷ lệ cắt TC ở nhóm nghiên cứu là 36% thấp hơn ở nhóm so sánh là 42,1%. Do ở nhóm nghiên cứu bệnh số BN có hai con trở lên (27,2%) và số BN > 40 tuổi (21,9%) ít hơn, trong khi đó ở nhóm so sánh tỷ lệ BN có hai con trở lên (46,4%) và > 40 tuổi (31,6%) nhiều hơn, nên chỉ định cắt TC cũng rộng rãi hơn ở nhóm so sánh, tuy nhiên sự khác biệt không có ý nghĩa với p > 0,05. Qua đây chúng ta có thể thấy được vai trò của can thiệp phẫu thuật cắt TC ở những BN thuộc nhóm kháng thuốc. Mặc dù số BN trẻ tuổi và chưa đủ con nhiều hơn nhưng tỷ lệ cắt TC vẫn cao. Vì trong những trường hợp này việc cắt TC là bắt buộc khi bệnh nhân kháng thuốc, giúp lấy đi ổ bệnh ở TC. Trong nghiên cứu chúng tôi thấy có 5/114 BN (4,4%) ở nhóm nghiên cứu trong thời gian điều trị, sau nhiều đợt MTX và cả EMACO mà nồng độ βhCG huyết thanh không giảm hoặc tăng lên sau đó BN đã được chỉ định cắt TC với mục đích lấy đi tổ chức u ở TC, sau đó BN tiếp tục điều trị bằng đa hoá chất thì đã đáp ứng tốt với điều trị, nồng độ βhCG huyết thanh trở về ngưỡng bình thường BN được ra viện. Cắt TC ở những BN trẻ tuổi, chưa đủ con vẫn là một giải pháp quan trọng và cũng là giải pháp cuối cùng có thể giúp giải quyết vấn đề kháng thuốc ở những BN này, cắt TC giúp thay đổi tiên lượng bệnh, cùng với điều trị kết hợp đa hóa chất đã giúp chữa khỏi và cứu sống những BN này.
Theo Hammond và cộng sự tỷ lệ kháng thuốc trong số cắt TC là 27%, theo Phan Chí Thành tỷ lệ kháng thuốc trong số cắt TC là 22,5%, thấp hơn so với nghiên cứu của chúng tôi. Có thể do cách chọn mẫu của hai tác giả này là lấy tất cả những BN khởi phát điều trị bằng MTX trong đó tỷ lệ kháng thuốc chiếm khoảng 1/4, còn nghiên cứu của chúng tôi chọn những BN kháng thuốc để phân tích với nhóm so sánh theo tỷ lệ 1/2.
Chúng tôi cho rằng bằng cách nào đó nếu có thể phát hiện những BN kháng thuốc MTX đơn thuần sớm hơn, đổi phác đồ điều trị sớm hơn thì hy vọng có thể cải thiện được tiên lượng và giúp bảo tồn tử cung ở những BN trẻ và chưa đủ con.
4.2.5. Đường cong ROC biểu thị mối liên quan giữa nồng độ βhCG huyếtthanh với kháng điều trị hóa chất MTX đơn thuần. thanh với kháng điều trị hóa chất MTX đơn thuần. (adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});
Trong các nghiên cứu trước các tác giả quan tâm nhiều đến nồng độ βhCG
βhCG huyết thanh trước điều trị và tìm mối tương quan giữa tỷ lệ kháng thuốc với nồng độ βhCG huyết thanh lúc bắt đầu điều trị. Theo Lurain vàβhCG cộng sự khi nghiên cứu 253 BN UNBN không di căn điều trị bằng MTX ông nhận thấy nguy cơ kháng với điều trị hóa chất MTX đơn thuần tăng cao ở những BN có nồng độ βhCG huyết thanh ban đầu > 500000UI/L . βhCG
Theo Karen và cộng sự (2006), khi nghiên cứu 105 BN nguy cơ thấp có di căn nếu nồng độ βhCG huyết thanh > 500000UI/L thì tỷ lệ kháng với điềuβhCG trị hóa chất MTX đơn thuần là 29,8%, tác giả cũng đưa ra kết luận với nồng độ βhCGβhCG huyết thanh > 500000UI/L có giá trị tiên đoán kháng với điều trị hóa chất MTX đơn thuần với độ nhạy 74,5% và độ đặc hiệu 69,1% .
Theo Lê Sỹ Phương và cộng sự, trên biểu đồ đường cong ROC khi xét mối liên quan giữa nồng độ Beta hCG lúc vào viện với kháng với điều trị hóa chất MTX đơn thuần, tại điểm cắt nồng độ βhCG huyết thanh = 176090 UI/LβhCG giá trị chẩn đoán kháng với điều trị hóa chất MTX đơn thuần tốt nhất với độ nhạy 57,1% và độ đặc hiệu 90%. Trên giá trị này nguy cơ kháng với điều trị hóa chất MTX đơn thuần tăng gấp 10 lần với OR=10 / 95%CI: 1,6 - 62.
Theo Lybol C và cộng sự (2013) khi phân tích 113 BN có ít nhất 3 mẫu huyết thanh từ ngày 7-28 sau nạo thai trứng được lựa chọn từ các Trung tâm của Hà Lan. Tác giả đã kết luận độ dốc đường hồi quy tuyến tính nồng độ βhCG
UNBN. Độ dốc của nồng độ βhCG huyết thanh dự báo tốt hơn độ dốc củaβhCG hCG toàn phần .
Theo You B. Harvey R. và cộng sự thực hiện tại Bệnh viện Civils de Lyon, Lyon, Pháp trên 800 bệnh nhân UNBN nguy cơ thấp được điều trị với MTX. Động học hCG được mô tả từ ngày điều trị ban đầu cho đến ngày 50 theo công thức hCG (còn lại sau điều trị) = hCG_ban đầu* exp (- k * thời gian) + hCG dự báo kháng thuốc MTX. Chẩn đoán đúng kháng MTX tốt nhất trong tập dữ liệu mẫu với hCG dự báo kháng thuốc tối ưu tại điểm cắt = 20,44 IU/l với ROC là lớn nhất, diện tích dưới đường cong (AUC) = 0,87; độ nhạy Se = 0,91 ; độ đặc hiệu Sp = 0,83 . Giá trị tiên đoán của hCG dự báo kháng thuốc như một yếu tố dự báo tốt hơn về kháng MTX (HR = 1,01 , P <0,0001 ) và không kháng MTX (HR = 13,25 , P <0,0001 ) so với báo cáo yếu tố dự báo khác. Nhóm các nhà nghiên cứu này đã đưa ra kết luận: hCG dự báo kháng thuốc như là một tham số động theo mô hình tính toán sau khi định lượng đầy đủ ít nhất ba chu kỳ MTX, có giá trị để dự báo bệnh nhân kháng MTX .
Trong nghiên cứu của chúng tôi, để đi tìm giá trị chẩn đoán đúng của xét nghiệm nồng độ βhCGβhCG huyết thanh với kháng điều trị hóa chất MTX đơn thuần tại các thời điểm khác nhau từ lúc bắt đầu vào viện cũng như trong suốt quá trình điều trị chúng tôi đã xây dựng những đường cong ROC với nồng độ βhCGβhCG huyết thanhtại các thời điểm khác nhau.
Yếu tố liên quan (AUC) P 95% CI βhCG βhCG lúc vào viện 0,622 0,000 0,561 – 0,684 Độ giảm βhCGβhCG sau đợt MTX thứ 1 0,712 0,000 0,656 – 0,768 Độ giảm βhCGβhCG sau đợt MTX thứ 2 0,816 0,000 0,763 – 0,860 Độ giảm βhCGβhCG sau đợt MTX thứ 3 0,808 0,000 0,757 – 0,860
Kết quả cho thấy mối liên quan giữa độ giảm nồng độ βhCGβhCG huyết thanh sau đợt điều trị hóa chất MTX thứ 2 với kháng điều trị hóa chất MTX đơn thuần có giá trị chẩn đoán tốt nhất với diện tích dưới đường cong AUC = 0,816 là lớn nhất với p < 0,01.
Trên đường cong ROC mối liên quan giữa độ giảm nồng độ βhCG huyết thanh sau đợt điều trị hóa chất MTX thứ 2 với kháng điều trị hóa chất MTX đơn thuần, xác định điểm uốn từ độ nhạy và độ đặc hiệu. Điểm uốn của độ giảm nồng độ βhCG huyết thanh sau đợt điều trị hóa chất MTX thứ 2 ứng với giá trị =77,3% chẩn đoán đúng UNBN kháng với điều trị đơn hoá chất MTX đơn thuần là cao nhất với độ nhạy Se = 76,3% và độ đặc hiệu Sp = 73,2%.