Steven N. Caritis và cộng sự [65] nghiên cứu in vitro cho thấy Nifedipin là thuốc ức chế cơn co tử cung ở phụ nữ không mang thai, mang thai và hậu sản. Nó ức chế cơn co tử cung tự nhiên và cơn co gây ra bởi oxytocin, ergometrin, calci, PG… Nifedipin có hiệu quả hơn các thuốc giảm co khác nh− Béta mimetic, kháng viêm non - steroid… Trong trắc nghiệm lâm sàng, nó làm giảm cơn co tử cung ở những phụ nữ doạ đẻ non, thống kinh nguyên phát. Trong nghiên cứu lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng Nifedipin có hiệu quả hơn hẳn thuốc nhóm Béta mimetic (ritodrin), trì hoãn cuộc đẻ 48 giờ là 75% trong khi đó tỷ lệ của Ritodrin chỉ là 45%. Trong nghiên cứu ngẫu nhiên nó là chất ức chế có hiệu lực chuyển dạ.
Năm 2002, Papatsonis D.N và cộng sự trong nghiên cứu của mình cho thấy các chất đối kháng calci, đặc biệt là Nifedipine, là các tác nhân trì hoãn cuộc đẻ hiệu quả hơn so với chất c−ờng giao cảm β. Các siêu phân tích cho thấy rằng các chất đối kháng calci làm giảm có ý nghĩa thống kê tỷ lệ bệnh ở thời kỳ chu sinh và số l−ợng các tác dụng không mong muốn xảy ra ở thai phụ cũng thấp
hơn so với thuốc c−ờng giao cảm β2. Nifedipine còn có một lợi điểm nữa là đ−ợc sử dụng theo đ−ờng uống, ng−ợc lại thuốc c−ờng giao cảm β2 lại phải dùng theo đ−ờng tĩnh mạch. Do đó, Nifedipine là thuốc đầu bảng trong điều trị các tr−ờng hợp doạ đẻ non [56].
Báo cáo của King JF và cộng sự [46] đ−ợc đăng trên Th− viện Sức khoẻ Sinh sản số 8 của WHO khi so sánh thuốc chẹn kênh calci với các thuốc giảm co khác chủ yếu là nhóm Béta mimetic thấy thuốc ức chế calci làm giảm số sản phụ sinh trong vòng 7 ngày sau điều trị (NCTĐ là 0,76; KTC 95% là 0,60 – 0,97) và sinh tr−ớc tuần lễ thứ 34 (NCTĐ là 0,83; KTC 95%: 0,69 - 0,99). Các phân tích nhóm nhỏ cũng cho thấy sự giảm xuống có ý nghĩa thống kê khi sinh trong vòng 48 giờ (NCTĐ là 0,72; KTC 95% 0,53 - 0.97). Thuốc ức chế calci cũng làm giảm tỷ lệ bỏ dở điều trị do tác dụng phụ của thuốc (NCTĐ 0,14; KTC 95% 0,05 - 0,36). Các nghiên cứu này cũng chỉ ra rằng có sự giảm rõ rệt có ý nghĩa thống kê đối với các bệnh lý của trẻ sơ sinh nh− hội chứng suy hô hấp, viêm ruột hoại tử, xuất huyết não, vàng da nhân. Phân tích cũng chỉ ra rằng sự tăng cân ở trẻ thuộc nhóm dùng thuốc chẹn kênh calci là có ý nghĩa thống kê.
Năm 2004, Sayin và cộng sự đã đánh giá tác dụng của Nifedipine với liệu pháp duy trì theo đ−ờng uống. 73 thai phụ doạ đẻ non đ−ợc phân chia ngẫu nhiên vào 2 nhóm hoặc đ−ợc điều trị bằng Nifedipine duy trì theo đ−ờng uống (n=37) với liều uống 20mg mỗi 6 giờ, hoặc không đ−ợc điều trị gì cả (nhóm chứng n=36). Tr−ớc đó các thai phụ này dã đ−ợc điều trị bằng ritodrin và varapamil theo đ−ờng tĩnh mạch. Kết quả nghiên cứu cho thấy thời gian trung bình ± SD kể từ lúc khởi động liệu pháp duy trì tới lúc sinh con là 26,25 ± 18,89 ngày so với 16,14 ± 12,91 ngày (p=0,007), tuổi thai vào lúc sinh là 37,03 ± 2,06 tuần so với 35,1 ± 3 tuần (p=0,003) [61].
Năm 2007, Nikolov và cộng sự thực hiện một nghiên cứu tiến cứu dọc nhằm đánh giá tác dụng điều trị doạ đẻ non của thuốc chẹn kênh calci - Nifedipine. 37 thai phụ có tuổi thai từ 24 - 32 tuần, có cơn co tử cung cách nhau khoảng 30 phút, cổ tử cung đóng đ−ợc chọn vào nghiên cứu. Tất cả các tr−ờng
hợp nghiên cứu đều đ−ợc điều trị bằng Nifedipine với liều 4x10mg uống. Kết quả 5 tr−ờng hợp không cắt đ−ợc cơn co tử cung, 1 tr−ờng hợp đẻ non vào tuần 26, 1 tr−ờng hợp đẻ non vào tuần 32, 32 tr−ờng hợp còn lại đều sinh đủ tháng mà không xảy ra tác dụng không mong muốn nào đ−ợc cho là do điều trị bằng Nifedipine. Cuối cùng các tác giả kết luận rằng: Nifedipine là thuốc trì hoãn chuyển dạ có hiệu quả sử dụng theo đ−ờng uống và là thuốc thay thế hợp lý cho các thuốc trì hoãn cuộc chuyển dạ khác dùng đẻ điều trị cho các tr−ờng hợp dọa ĐN [54].
Năm 2008, Van De Water M và cộng sự đã tiến hành một nghiên cứu dọc chứng minh hiệu quả của Nifedipine trên Ritodrine. Tác giả thực hiện một thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng. Ph−ơng pháp: các thai phụ doạ ĐN đ−ợc chọn ngẫu nhiên vào 2 nhóm Nifedipine hoặc Ritodrine. Tác dụng phụ, hiệu quả và kết quả giảm co đ−ợc nghiên cứu. Sự phát triển của trẻ em đ−ợc nghiên cứu sau 2 năm bởi 1 bảng câu hỏi cho cha mẹ. Kết quả: khả năng kéo dài tuổi thai là 5 tuần trong nhóm Nifedipine so với 4,3 tuần trong nhóm Ritodrine. Các bệnh nhân ở nhóm Ritodrine gặp tác dụng phụ nhiều hơn ở nhóm Nifedipine (29% so với 4%, p<0,05). Ngoài ra không có sự khác biệt đáng kể nào về trọng l−ợng trẻ sơ sinh sau đẻ, chỉ số Apga sau đẻ sau 1 phút và các biến chứng sau sinh. Sau 2 năm không thấy có sự khác biệt về sự phát triển tâm thần và thể chất giữa 2 nhóm. Tác giả đã kết luận rằng cả 2 loại thuốc đều có tác dụng trong điều trị dọa ĐN nh−ng Ritodrine gây tác dụng phụ nhiều hơn trên mẹ. Trẻ sơ sinh và kết quả phát triển lâu dài sau khi 2 tuổi là t−ơng tự nhau.Tác giả ủng hộ việc lựa chọn Nifedipine hơn Ritodrine trong điều trị dọa ĐN [67].
Tại Việt Nam nghiên cứu đầu tiên về việc sử dụng Adalat trong điều trị doạ đẻ non là của tác giả Huỳnh Thị Mỹ Liên. Nghiên cứu đ−ợc thực hiện tại Bệnh viện Hùng V−ơng từ năm 1997 đến năm 2001 [16], [17]. Tác giả thực hiện một nghiên cứu tiến cứu sử dụng Nifedipin trong điều trị doạ đẻ non trên 218 sản phụ có tuổi thai > 20 tuần và < 36 tuần. Kết quả của nghiên cứu nh− sau: có
hơn 50% cắt đ−ợc cơn co tử cung sau 60 phút ngậm viên Adalat đầu tiên và sau 3 giờ có gần 90% cắt hẳn đ−ợc cơn co tử cung.
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Ph−ơng năm 2003 tại BVPSTƯ trên 40 bệnh nhân có tuổi thai từ 22 - < 36 tuần. Kết quả của nghiên cứu: sau 60 - 80 phút có 70 - 80% tr−ờng hợp cắt đ−ợc cơn co và sau 3 giờ có 87,5% tr−ờng hợp cắt đ−ợc cơn co hoàn toàn. Khả năng kéo dài thai kỳ > 48 giờ đạt 92,5% [22].
Tuy nhiên tại Việt Nam nói chung và BVPSTƯ nói riêng việc sử dụng Adalat ch−a đ−ợc các bác sỹ sản phụ khoa quan tâm và sử dụng rộng rãi. Đặc biệt là thuốc cũng ch−a đ−ợc đề cập tới trong chuẩn quốc gia về điều trị doạ đẻ non.
Ch−ơng 2
đối t−ợng vμ ph−ơng pháp nghiên cứu 2.1. Đối t−ợng nghiên cứu.
Nghiên cứu đ−ợc tiến hành tại BVPSTƯ, dựa trên các hồ sơ bệnh án của những thai phụ đ−ợc chẩn đoán và điều trị doạ ĐN tại BVPSTƯ từ năm 2004 đến năm 2008.
2.1.1. Tiêu chuẩn chọn mẫu nghiên cứu.
Tất cả những những thai phụ có hồ sơ bệnh án đ−ợc lựa chọn theo tiêu chuẩn sau:
- Có tuổi thai từ 22 tuần - 36 tuần. - Có thai sống bình th−ờng.
- Có các dấu hiệu của doạ đẻ non: + Có cơn co tử cung gây đau.
+ Ra máu hoặc ra dịch nhầy hồng âm đạo. + Có sự biến đổi cổ tử cung.
2.1.2. Các tiêu chuẩn loại trừ.
- Không tính chính xác đ−ợc tuổi thai do: + Không nhớ chính xác kỳ kinh cuối cùng. + Không đ−ợc siêu âm trong 12 tuần đầu.
- Chuyển dạ đẻ non thực sự: cổ tử cung mở > 2cm - Các bệnh lý của tử cung: tử cung dị dạng, tử cung đôi ... - Thai bệnh lý: thai dị dạng, thai chết l−u...
- Mẹ mắc các bệnh lý: tim mạch, hen phế quản...
- Mẹ có các bệnh lý buộc phải lấy thai ra ngay: sản giật, hội chứng Hell. - Những tr−ờng hợp chống chỉ định của thuốc.
- Những hồ sơ bệnh án không đ−ợc ghi chép đầy đủ các dữ liệu cần thiết theo yêu cầu nghiên cứu.
2.2. Ph−ơng pháp nghiên cứu.
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu.
Nghiên cứu đ−ợc tiến hành theo ph−ơng pháp nghiên cứu hồi cứu mô tả cắt ngang. 2.2.2. Cỡ mẫu. Công thức tính cỡ mẫu [18]: 2 2 2 / 1 ) . ( . ε α p q p Z N = − Trong đó :
N: là số bệnh nhân cần nghiên cứu.
p: là tỷ lệ thành công điều trị doạ đẻ non theo nghiên cứu của Huỳnh Thị Mỹ Liên)
p = 0,9
q = 1- p = 0,1
Z: là độ tin cậy của xác suất với α = 0,05 thì Z = 1,96 ε: là sai số. Ta lấy ε = 10%
Thay vào công thức ta có
43 ) 1 , 0 9 , 0 ( 1 , 0 9 , 0 96 , 1 2 2 = = x x N N= 43 bệnh nhân.
2.2.3. Mô hình nghiên cứu
Bệnh án của các thai phụ đ−ợc chẩn đoán là doạ đẻ non vào điều trị tại khoa sản I
Không đủ điều kiện
Đủ điều kiện nghiên cứu
Không sử dụng Nifedipine trong điều trị
Loại bỏ
Loại bỏ
Sử dụng Nifedipine trong điều trị
Thu thập thông tin và xử lý số liệu
2.2.4. Nội dung nghiên cứu và biến số nghiên cứu.
Nghiên cứu các bệnh án của những thai phụ doạ đẻ non đ−ợc chẩn đoán và điều trị tại Bệnh viện Phụ sản Trung −ơng từ năm 2004 đến năm 2008, rút ra những bệnh án đủ tiêu chuẩn nghiên cứu. Mỗi bệnh án này đ−ợc thu thập các số liệu và phân tích nh− sau:
* Các yếu tố xã hội: tuổi. * Các yếu tố nguy cơ:
- Tiền sử về thai nghén: số lần sinh, số lần sảy thai, số lần đẻ non. - Bệnh lý khác: hở eo tử cung, nhiễm khuẩn.
* Tình trạng của mẹ và thai khi vào viện: - Tuổi thai.
- Các triệu chứng cơ năng của mẹ: đau bụng, ra máu âm đạo, đau mỏi l−ng, buồn đi tiểu.
- Các triệu chứng thực thể: tần số cơn co tử cung, độ mở của cổ tử cung. * Số l−ợng thuốc dùng trên mỗi bệnh nhân.
* Kết quả sau điều trị:
- Thời gian cắt hoặc giảm đ−ợc cơn co. - Thời gian kéo dài đ−ợc tuổi thai. - Trọng l−ợng của trẻ sơ sinh sau khi đẻ.
- Chỉ số Apga của trẻ ngay sau khi đẻ (đ−ợc tính theo bảng chỉ số Apga). * Tác dụng không mong muốn của thuốc trên mẹ và thai: thay đổi về mạch, thay đổi về huyết áp, thay đổi về tim thai, tác dụng phụ của thuốc trên ng−ời mẹ.
2.2.5. Tiêu chuẩn đánh giá thành công và thất bại.
- Thành công khi:
+ Cơn co tử cung giảm hoặc mất, tim thai tốt. + Kéo dài đ−ợc tuổi thai trên 48 giờ.
- Thất bại:
+ Cơn co không giảm hoặc tăng.
+ Trên bệnh nhân có các tác dụng phụ mà bệnh nhân không chịu đựng đ−ợc. + Phải chuyển sang phác đồ khác hoặc cuộc đẻ diễn ra trong vòng 48 giờ.
2.2.6. Xử lý số liệu.
Các số liệu đ−ợc thu thập và xử lý theo ph−ơng pháp toán thống kê y học bằng máy tính với ch−ơng trình Stata 10.
Sử dụng test T và test χ2
để xác định mức độ khác nhau có ý nghĩa khi so sánh 2 tỷ lệ.
2.2.7. Khía cạnh đạo đức trong nghiên cứu.
- Vấn đề y đức luôn đ−ợc đảm bảo trong nghiên cứu vì nghiên cứu là nghiên cứu hồi cứu.
- Đề c−ơng đ−ợc Hội đồng chấm đề c−ơng cao học thông qua.
- Đề c−ơng đ−ợc Ban giám đốc, Hội đồng Khoa học Kỹ thuật và Hội đồng Y đức của Bệnh viện Phụ sản Trung −ơng đồng ý.
ch−ơng 3
Kết quả nghiên cứu
3.1. Các đặc điểm của đối t−ợng nghiên cứu.
3,1 32,3 26,1 32,3 6,2 0 5 10 15 20 25 30 35 ≤ 19 20 - 24 25 - 29 30 - 34 ≥ 35 Tỷ lệ % Nhóm tuổi
Biểu đồ 3.1. Đặc điểm về độ tuổi của các đối t−ợng nghiên cứu
Nhận xét:
- Tuổi trẻ nhất là 17 tuổi, tuổi lớn nhất là 38 tuổi - Tuổi trung bình là 26,63 ± 4.97
- Lứa tuổi từ 20 - 34 hay gặp nhất chiếm 90,7%.
- Trong nghiên cứu của chúng tôi lứa tuổi hay gặp là phù hợp vì đây là lứa tuổi sinh đẻ hiện nay.
Bảng 3.1. Số lần mang thai của đối t−ợng nghiên cứu Số lần đẻ n % Con so 23 35,4 Lần 1 30 46,2 Lần 2 5 7,7 Con rạ ≥ lần 3 7 10,7 Tổng 65 100 Nhận xét:
- Trong nghiên cứu của chúng tôi đa số gặp những tr−ờng hợp con so (35,4%) hoặc con rạ lần 1 (30%). Tr−ờng hợp con rạ từ lần 2 trở lên chiếm 18,4%.
- Tr−ờng hợp đẻ nhiều nhất là 4 lần.
Bảng 3.2. Tuổi thai khi vào viện
Tuổi thai n % 22 - < 28 6 9.2 28 - < 32 15 23.1 32 - <34 16 24.6 34 - 36 28 43.1 Tổng 65 100 Nhận xét:
- Tuổi thai doạ đẻ non hay gặp nhất là từ 34 - 36 tuần chiếm 43.1%. - Tiếp theo là tuổi thai từ 28 - < 32 tuần và 32 - < 34 tuần lần l−ợt là
20 6,1 12,3 33,8 1,5 18,5 0 5 10 15 20 25 30 35 Đẻ non Hở eo tử cung
Sảy thai Nạo hút thai Nhiễm khuẩn SD Bệnh khác* Tỷ lệ % Yếu tố nguy cơ
* Bệnh khác: rau tiền đạo, mổ đẻ cũ, mổ bóc nhân xơ, tiền sử mổ GEU, mổ viêm ruột thừa, cắt u buồng trứng, nội soi vô sinh, viêm dính buồng TC, Basedow, u máu tĩnh mạch.
Biểu đồ 3.2. Đặc điểm các yếu tố nguy cơ
Nhận xét:
- Trong nghiên cứu của chúng tôi số tr−ờng hợp có tiền sử đẻ non chiếm 20%, trong đó tr−ờng hợp có tiền sử đẻ non nhiều nhất là 3 lần.
- 12 tr−ờng hợp có các bệnh lý: Basedow, tiền sử bóc nhân xơ ở tử cung, rau tiền đạo...
- Số tr−ờng hợp có hở eo TC phải khâu vòng CTC là 6,1%.
- Trong nghiên cứu của chúng tôi có những tr−ờng hợp thai phụ từ 1 - 4 yếu tố nguy cơ.
3.2. Kết quả điều trị
3.2.1. Tình trạng của đối t−ợng nghiên cứu tr−ớc điều trị.
81,5 9,2 35,3 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
Đau bụng Đau mỏi l−ng Ra máu âm đạo Buồn đi tiểu nhiều
Tỷ lệ %
Triệu chứng
Biểu đồ 3.3. Triệu chứng cơ năng khi vào viện
Nhận xét:
- Triệu chứng đau bụng gặp nhiều nhất chiếm tỷ lệ 81,5%. Triệu chứng ra máu âm đạo gặp ít hơn 35,3%. Đây là 2 triệu chứng hay gặp nhất vì có thể chúng là những triệu chứng mà thai phụ dễ thấy và th−ờng đến viện khám ngay.
- Trong nghiên cứu của chúng tôi có những tr−ờng hợp thai phụ gặp từ 2 triệu chúng trở lên.
Bảng 3.3. Triệu chứng thực thể khi vào viện Triệu chứng n % <70 3 4.6 70 – 80 57 87.7 Mạch(l/p) >80 5 7.7 <100 0 0 100 - <140 65 100
Huyết áp tâm thu (mmHg) >140 0 0 <70 0 0 70 - <90 65 100 Huyết áp tâm tr−ơng(mmHg) ≥ 90 0 0 Nhận xét:
- Tr−ớc điều trị hầu hết tất cả các thai phụ đều có mạch và huyết áp trong giới hạn của ng−ời bình th−ờng.
- Trung bình mạch là 79,6 (± 3,3), thấp nhất là 70 l/p, cao nhất là 85l/p. - Trung bình HA tâm thu là 112,6 (± 5,4), thấp nhất là 100 mmHg; cao
nhất là 130 mmHg.
- Trung bình HA tâm tr−ơng là 71,2 (± 4,5), thấp nhất là 60 mmHg; cao nhất là 80 mmHg.
Bảng 3.4. Tình trạng của tử cung khi vào viện Tình trạng tử cung n % ≤2 60 92,3 3 3 4,6 Tần số cơn co tử cung 4 2 3,1 Đóng 38 58,5 ≤ 2 23 35,3 Độ mở của cổ tử cung (cm) > 2 4 6,2 Nhận xét: - Hầu hết các tr−ờng hợp có tần số CCTC ≤ 2 chiếm 92,3% và chỉ có 2 tr−ờng hợp có tần số CCTC = 4. - Trung bình tần số cơn co TC = 1,65 ± 0,7.