Phân loại giai đoạn bệnh theo Durrie -Salmon
Từ năm 1975 phân loại giai đoạn theo Durie-Salmon [22], [26], [37] được dùng có giá trị trong dự đoán tế bào u phát triển, gồm các chỉ số như hemoglobin, calcium, protein đơn dòng, mức độ tổn thương xương, creatinin (giai đoạn A: Creatinin < 177àmo/l; giai đoạn B: Creatinin ≥ 177àmo/l).
Tuy nhiên có nhiều vấn đề nảy sinh khi phân loại giai đoạn theo D-S như phức tạp, khó khăn trong ước lượng tổn thương phá huỷ xương, những chỉ số quan sát phụ thuộc với nhau.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, phân loại giai đoạn theo Durie- Salmon nhóm BN ở giai đoạn I chiếm tỷ lệ thấp (8,4%), giai đoạn II và III có 76/83 là (91,6%), sự khác biệt giữa các nhóm có ý nghĩa với p < 0,05. So sánh với nhóm tác giả Barlogie, Durie và cộng sự thì kết quả của chúng tôi cao hơn vì điều kiện kinh tế, trình độ dân trí và chăm sóc y tế chưa cao nên bệnh nhân đến với chúng tôi chủ yếu ở giai đoạn muộn [37], [43].
Phân loại giai đoạn bệnh theo ISS.
Hiện nay, có hệ thống phân loại đơn giản hơn, chính xác hơn trong việc tiên lượng và lựa chọn phương pháp điều trị phù hợp, đó là hệ thống phân loại giai đoạn quốc tế ISS. Phân loại theo ISS dựa vào 2 chỉ số (β2 M và albumin huyết thanh là những yếu tố tiên lượng có giá trị, độc lập nhau).
Tại sao β2 M và albumin là những yếu tố quan trọng và có giá trị tiên lượng độc lập? β2 M là loại protein trọng lượng phân tử thấp do tương bào ác tính sản xuất ra được lọc qua cầu thận, sau được tái hấp thu ở ống thận. Bệnh nhân ĐUTX, do tăng sinh tương bào ác tính, có tổn thương thận nên rối loạn bài tiết β2 M, dẫn đến nồng độ β2 M tăng trong huyết thanh. Nồng độ β2 M huyết thanh có giá trị đánh giá khối lượng u, chức năng thận cũng như đáp ứng với điều trị [6], [22], [26], [40], [43], [53].
Giảm albumin ở bệnh nhân ĐUTX có thể do tăng globulin bệnh lý, hoặc bị ảnh hưởng bởi sự tăng IL- 6 (cytokin do tương bào ác tính tiết ra), có tương quan với sự phát triển của bệnh. Đặc biệt lượng albumin < 29 g/l thể hiện bệnh phát triển hoặc bệnh ở giai đoạn muộn [10] [31], [40], [44].
Phân loại giai đoạn theo ISS, chúng tôi nhận thấy nhóm BN được chẩn đoán ở giai đoạn muộn (II và III theo ISS) chiếm tỷ lệ rất cao 89,1%, giai đoạn I chỉ chiếm 10,8%, sự khác biệt giữa các nhúm có ý nghĩa thống kê với p < 0,05. So sánh kết quả nghiên cứu của chúng tôi với tác giả Greipp (2005) [40], thì kết kết quả của chúng tôi cũng cao hơn. Một lần nữa khẳng định Bệnh nhân đến với chúng tôi ở giai đoạn muộn và có nhiều yếu tố tiên lượng xấu.
Đối chiếu kết quả phân loại giai theo hai hệ thống chúng tôi nhận thấy:
Tỷ lệ BN ở giai đoạn I theo 2 hệ thống phân loại giai đoạn không có sự khác biệt, số BN ở giai đoạn II và III theo ISS và theo Durie - Salmon là tương đương nhau. Trong khi phân loại giai đoạn theo Durie - Salmon dựa vào nhiều chỉ số, mặt khác các chỉ số này phụ thuộc nhau nên phức tạp, còn theo ISS chỉ dựa vào 2 chỉ số là β2 M và albumin huyết thanh đơn giản, dễ sử dụng để phân loại và hai thông số này có ý nghĩa tiên lượng độc lập.
4.4 . Bàn luận về một số các yếu tố tiên lượng với phân loại giai đoạn theo ISS:
Từ những năm 1960 có rất nhiều yếu tố tiên lượng trong bệnh ĐUTX được nghiên cứu bao gồm hemoglobin, canxi huyết thanh, creatinin và mức độ tổn thương xương. Sự kết hợp các yếu tố tiên lượng theo Durie – Salmon những yếu tố tiên lượng xấu tập trung chủ yếu ở giai đoạn III và có thời gian sống ngắn.
Theo nghiên cứu của Griepp và cộng sự có 4 yếu tố tiên lượng xấu bao gồm β2 M > 10mg/l; Albumin < 25 g/l: Creatinin ≥ 177 àmol/l; Tiểu cầu < 150 G/l dự đoán thời gian sống thêm ngắn đều tập trung ở giai đoạn muộn [40], tương đương nghiên cứu của chúng tôi.
Chúng tôi nhận thấy có 8 yếu tố tiên lượng xấu quan trọng trong nghiên cứu, nhiều biến số được xếp hạng theo chỉ số nguy cơ được gợi ý như β2 M ≥ 3,5 mg/l, số lượng tiểu cầu < 150G/l, tuổi ≥ 65, creatinin ≥ 177àmol/l, LDH > 460 U/I, Hemoglobin < 100g/l, albumin < 35g/l, tỷ lệ tế bào ác tính plasmo trong tuỷ xương ≥ 30%, tăng lên theo giai đoạn có ý nghĩa với p < 0,01:
Tuy nhiên thời gian nghiên cứu của chúng tôi ngắn chưa đủ để theo dõi được thời gian sống thêm của các bệnh nhân.
Tuổi không chỉ là yếu tố tiên lượng quan trọng vì ảnh hưởng việc lựa
chọn phác đồ điều trị. Nhiều nghiên cứu của các tác giả đã chứng minh nhóm bệnh nhân lớn tuổi ≥ 65 tuổi vấn đề sử dụng liều cao hoá chất và ghép tế bào gốc không được khuyến cáo sử dụng [38], [40], [52].
Trong nhóm BN nghiên cứu của chúng tôi BN ≥ 65 tuổi có 20/83 BN, (chiếm 24,1%) chủ yếu ở giai đoạn II và III không dùng được phác đồ liều cao hoá chất và ghép tế bào gốc. Nhóm BN trẻ < 65 tuổi chiếm tỷ lệ 75,9% tiên lượng tốt hơn vì có nhiều phác đồ điều trị để lựa chọn đặc biệt dựng phác đồ hoá chất liều cao và ghép tế bào gốc tự thân , đây là phác đồ hiện có hiệu quả đang được áp dụng tại Việt Nam, cũng như trên thế giới.
Nhiều tác giả khi nghiên cứu về β2 M trong ĐUTX thấy nồng độ β2 M
huyết thanh liên quan với đáp ứng điều trị và giai đoạn ổn định ở BN đáp ứng với điều trị. Nó có giá trị tiên đoán tốt hơn so với sự thay đổi nồng độ protein M. Trong trường hợp tái phát, dựa vào nồng độ β2 M huyết thanh tại thời điểm tái phát và diễn biến của nó trong quá trình bệnh tiến triển để phân biệt hai trường hợp tái phát rầm rộ không đáp ứng với điều trị ( nồng độ β2 M huyết thanh tại thời điểm tái phát > 10 mg/l, tiếp tục tăng) và tái phát âm thầm ( nồng độ β2 M huyết thanh thấp và tăng chậm hơn), để từ đó lựa chọn phác đồ điều trị [39], [56]. So sánh giá trị β2 M huyết thanh ở nhóm BN giai đoạn
III với giai đoạn II theo phân loại giai đoạn của ISS, chúng tôi thấy thấy β2 M cao hơn có ý nghĩa thống kê ( p < 0,01).
Khi nghiên cứu về bất thường NST chúng tôi nhận thấy có 10/83 bệnh
nhân có bất thường NST và không có mối liờn quan nhiều với giai đoạn bệnh, giai đoạn I có 4 bệnh nhân, giai đoạn II cũng có 4 bệnh nhân, giai đoạn III có 2 bệnh nhân, những bất thường thuộc nhóm tiên lượng xấu như tổn thương thiểu bội, mất toàn bộ NST 13 (del 13) phân bố ở các giai đoạn khác nhau (đây là nhúm khụng đáp ứng hoặc đáp ứng kém với nhiều phác đồ hoá chất). So với các tác giả Tricot [57] thì kết quả của chúng tôi thấp hơn. Điều này có thể giải thích, do chỉ số phân bào thấp của tế bào ác tính plasmo nên bất thường NST khó thấy bằng kỹ thuật nuôi cấy NST thông thường. Đây là một chỉ số có giá trị trong tiên lượng và điều trị bệnh cần nghiên cứu thêm.
4.5. Bàn luận về hiệu quả điều trị theo phác đồ VAD của nhóm bệnh nhân phân loại theo ISS (II, III): nhân phân loại theo ISS (II, III):
Phác đồ VAD ( Vincristin, Adriamycin và Dexamethason): Tạo ra được sự lui bệnh với tỷ lệ 60 - 70%. VAD bước đầu mang lại một số hy vọng cho bệnh nhân ĐUTX thể hiện qua khả năng làm giảm một cách nhanh chóng số lượng tế bào ung thư đặc biệt ở những bệnh nhân kháng MP (Melphalan và Prednisone), đây cũng là phác đồ điều trị trước khi ghép tế bào gốc. Tuy nhiên tác dụng phụ của phác đồ này khá nghiêm trọng như nhiễm trùng do giảm bạch cầu, độc với thần kinh, độc với tim (tác dụng phụ của doxorubicin), liều cao Dexamethazone gây tác dụng phụ với dạ dày, nờn nhóm bệnh nhân cao tuổi phải cân nhắc, theo nhiều nghiên cứu, các tác giả khuyờn nờn dựng phỏc đồ VAD cho nhóm bệnh nhân trẻ tuổi và ở giai đoạn II, III và là một phác đồ điều tri trước ghép [23].
Chúng tôi lựa chọn nhóm bệnh nhân điều trị theo phác đồ VAD vì đây là nhóm có kế hoạch ghép tế bào gốc ngoại vi. Trong nhóm BN điều trị theo phác đồ VAD tỷ lệ đáp ứng chung của chúng tôi là 59,3% có 3/16 BN đáp ứng hoàn toàn, 13/16 BN đáp ứng một phần. So sánh với tác giả Barlogie (1984) tỷ lệ đáp ứng của VAD từ 50- 70% [23] kết quả đáp ứng của chúng tôi ở giới hạn thấp, phải chăng bệnh nhân của chúng tôi ở giai đoạn muộn và đáp ứng kém với điều trị, nên bệnh nhõn khụng đáp ứng chủ yếu ở giai đoạn III. Đặc biệt, chúng tôi nhận thấy những trường hợp đáp ứng một phần hoặc không đáp ứng với điều trị đều có bất thường NST, có 1 BN mất NST 13 (del 13) ở giai đoạn II cũng không đáp ứng với điều trị. Việc đáp ứng kém với phác đồ VAD, và có kèm theo bất thường NST đặc biệt là bất thường NST 13, đõy cũng là một yếu tố tiên lượng xấu.
Qua kết quả của các thông số tiên lượng trước và sau điều trị của bệnh nhân nghiên cứu với phác đồ VAD chúng tôi nhận thấy sự thay đổi này so với tác giả Barlogie (1984) là tương đương [23].
- Lượng huyết sắc tố và tỷ lệ tiểu cầu trước điều trị giảm do sự thâm nhiễm của tế bào ác tính trong tuỷ xương hoặc bởi sự tăng tiết các Ig bệnh lý, sau điều trị tỷ lệ này tăng lên có ý nghĩa với p < 0,01.
- Nồng độ Creatinin huyết thanh cao trước điều trị vì bệnh nhân của chúng tôi tại thời điểm chẩn đoán có suy thận là 49,4% , sau điều trị tỷ lệ này giảm hơn.
- Nồng độ β2 M trước điều trị tăng là do sự tăng sinh của tế bào plasmo ác tính, và do suy thận, sau đều trị giảm hơn so với trrước điều trị. Đây là yếu tố tiên lượng quan trọng được dùng để theo dõi đáp ứng với điều trị. Nó có giá trị tiên đoán tốt hơn so với sự thay đổi nồng độ protein M [39], [56].
KẾT LUẬN
Nghiên cứu về phân loại giai đoạn theo ISS chúng tôi có một số kết luận sau:
1. Phân loại giai đoạn theo hệ thống phân loại này đơn giản, gồm có hai chỉ số là β2 M và albumin huyết thanh dễ áp dụng, dễ làm ở các labo xét nghiệm, mặt hai chỉ số này có ý nghĩa tiên lượng độc lập. 2. Các yếu tố tiên lượng xấu tăng lên theo giai đoạn bệnh.
3. Đối với nhóm bệnh nhân ở giai đoạn II, III (giai đoạn muộn), đặc biệt với những bệnh nhân có bất thường NST cần lựa chọn phác đồ điều trị thích hợp và có kế hoạch ghép tuỷ sớm, vì bệnh nhân ở giai đoạn muộn có bất thường NST không đáp ứng hoặc đáp ứng kém với điều.
4. Phác đồ VAD là phác đồ điều trị trước ghép có hiệu quả, phù hợp với điều kiện kinh tế của Việt Nam.
KIẾN NGHỊ
.1 Cần nghiên cứu dọc để thấy vai trò tiên lượng trong đáp ứng điều trị, tiến triển của bệnh, thời gian sống thêm của bệnh nhân
.2 Cần tìm hiểu hơn vai trò của xét nghiệm di truyền trong tiên lượng bệnh ĐUTX
TIẾNG VIỆT
1. Hà Phan Hải An (1999-2000), “Sự thay đổi nồng độ β2 microglobulin
huyết thanh ở bệnh nhân suy thận mạn tớnh”, Kỷ yếu công trình nghiên
cứu khoa học BV Bạch Mai, Nxb Y học, tr 436-439.
2. Nguyễn Thị Minh An (2004) Bài giảng bệnh học nội khoa, Nxb Y học, tr.181 3. Trần Ngọc Ân (1992), “ Đau vùng thắt lưng trong bệnh đa u tuỷ xương”,
Nội san thấp khớp học, số 1-10
4. Trần Ngọc Ân (1996), “Bệnh Kahler”, Bệnh thấp khớp, Nxb Y học , tr.50-
58.
5. Trần Văn Bé (1998), “ Đa u tuỷ và các bệnh gama globulin đơn dũng”,
Lâm sàng huyết học, Nxb Y học, tr. 179-189.
6. Vừ Thị Thanh Bình (2001), “ Nghiên cứu sự có mặt của một số cytokin
(IL-1β, IL6, TNFα) và β2 microglobulin trong bệnh đa u tuỷ xương”, Luận văn tốt nghiệp bác sỹ nội trú bệnh viện.
7. Bộ môn sinh lý bệnh trường Đại học Y Hà Nội(1981), Những kỹ thuật cơ
bản dùng trong miễn dịch học, Tập 1, Nxb Y học, tr .191-197
8. Bộ môn sinh lý bệnh trường Đại học Y Hà Nội (1998), Miễn dịch học,
Nxb Y học.
9. Đào Văn Chinh (1992), “Bệnh đa u tuỷ xương”, Bệnh học nội khoa sau
thạc sỹ y học.
11.Trần Thị Minh Hương (2000), “ Nghiên cứu mô hình bệnh máu tại Viện
Huyết Học-Truyền máu bệnh viện Bạch Mai trong 3 năm (1997-1999)”,
Luận văn tốt nghiệp bác sỹ chuyên khoa cấp II.
12.Nguyễn Đình Khoa, Trần Ngọc Ân, Nguyễn Thị Nga (1996), “ Nhận xét đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân đa u tuỷ xương qua 44
bệnh nhân”, Kỷ yếu công trình khoa học bệnh viện Bạch Mai.
13.Phạm Hoàng Phiệt (19940), “ Bệnh đa u tuỷ”, Bách khoa thư bệnh học tập II, Trung tâm biên soạn từ điển Bách khoa Việt Nam, trang. 53-57.
14.Đỗ Trung Phấn (2004), Bài giảng huyết học truyền máu, Nxb Y học, tr.
150-158.
15.Đỗ Trung Phấn (2007), Bệnh lý tế bào nguồn tạo máu, Nxb Y học, tr. 330- 346.
16.Lê Quế, Nguyễn Anh Trí (1998), “ Một số nhận xét lâm sàng và cận lâm sàng ở 15 bệnh nhân đa u tuỷ xương gặp tại bệnh viện Hữu Nghị từ 1980-1982”, Y học Việt Nam 9, tr.119-123.
17.Bạch Quốc Tuyên (1991), Bài giảng huyết học truyền máu, Nxb Y học, tr.
148-159.
18.Nguyễn Chí Tuyển, Nguyễn Đắc Lai, Bạch Quốc Tuyên (1990), “ Ý nghĩa của các xét nghiệm sinh hoá và miễn dịch về rối loạn chuyển hoỏ protớt mỏu góp phần chẩn đoán bệnh đa u tuỷ xương ở viện Huyết học – Truyền máu Bạch Mai từ năm “ 1982-1986”, Y học Việt Nam, 4, tr. 19-22.
(2000), “ Recent advances in biology and treatment of multiple myeloma”, Ame. Hematology, pp. 66-38.
20.Anderson K.C, Kyle RA, Rajkumar SV, Stewart AK, Weber D, Richardson P. Clinical relevant end poits and new drug approvals for myeloma. Leukemia 2008; 231-239.
21.Anderson K.C, Robert A. Kyle, William S. Dalton, Landowski T, Kenneth S, Jove R, Hazlchurst L. and Jame R. Berenson (2000), “ Multiple myeloma: New insights and therapeutic approaches”, Ame. Hematology, pp. 147-165.
22.Angela Dispenzieri, Martha Q. Lacy and Filip R. Greipp “ Multiple myeloma”, Wintrobe ‘ s clinical Hematology 12 th Edition, pp. 2372- 2420.
23.Alexania R, Barlogie B, Tucker S, VAD-based regimens as primary treatment for multiple myeloma. Am J Hematol. 1990;33:86-89
24.Barlogie B. (1995), “ Plasma cell myeloma”, Williams Hematology 5 th
Edition, pp. 1109-1126
25.Barlogie B, Smallwood L, Smith T, Alexanian R (1989), “ High serum leves of lactic dehydrogenas identify a high- grade lymphoma-like myeloma”, Ann Intern Med, 110(7), pp. 521-525.
26.Barlogie B. Shaghnessy J, Joshua D.E, “ Plasma cell myeloma”, Williams
Hematology 7 th Edition, pp.1501-1524
27.Barlogie B, Shaghnessy J, Tricot G et al. Treatment of multiple myeloma. Blood 2004; 103: 20-32.
29.Bergragel D.E .(1990), “ Plasma cell myeloma”, Williams Hematology, 4th
Edition, pp.1114-1138.
30.Boccadoro, M. and PileriA. (1997), “ Diagnoisis, prognosis and standard treatment of myltiple myeloma”, Hematol. Oncol. Clin. N. Amer., 11,pp 111-131.
31.Bologa RM, Levine DM, Parker TS, et al interleukin-6 predicts hypoalbuminemia, hypocholesterolemia, and mortality in hemodialyis patients. Am J kidney Dis 32:107-114, 1998.
32.Bubley G.G, Lowell E, Schinipper L.E MD, Charles A.(1991), “ Multiple Myeloma”, American Cancer sociaty Text Book of clinical oncology, pp. 397-408.
33.Bushinky DA, Monk RD. Electrolyte quintet: Calcium. Lancet 1998; 373 - 380 34.Durie BG and Giles F.(1999), “Multiple Myeloma”, Postgraduate
Hematology, 4th edition, pp. 462- 478.
35.Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia ( 2006) 20, 1467-1473.
36.Durie BG, Kyle R, Belch A,et al : Myeloma management guidelines : A consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation. Hematol J 4: 379 – 398, 2003
37.Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Crrelation of mesure myeloma cell mas with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer. 1975; 36: 842-54.
transplantation in the treatment of new diagnosed elderly patients with