1.4. Sự đề kháng kháng sinh
1.4.1.3. Cơ chế tác động của kháng sinh
http://sotaynongnghiep.blogspot.com/2013/05/oi-ieu-ve-phoi-hop-khang-sinh.html
Hình 1.1. Vị trí tác động của kháng sinh a. Ức chế quá trình tổng hợp vách tế bào
Tế bào vi khuẩn có một lớp vỏ cứng bên ngoài gọi là vách tế bào, có nhiệm vụ giữ hình dạng tế bào được nguyên vẹn trước áp lực thẩm thấu cao ở bên trong tế bào.
Áp lực nội bào ở vi khuẩn Gram dương lớn hơn vi khuẩn Gram âm từ 3 – 5 lần. Khi sự tổng hợp vách tế bào bị ức chế do tác dụng của kháng sinh, các vi khuẩn Gram dương biến thành dạng hình cầu không có vách (protoplast) và các vi khuẩn Gram âm có vách không hoàn chỉnh (sphaeroplast). Những hình thức này làm tế bào dễ bị vỡ ở trương lực bình thường.
Các kháng sinh tác động lên thành tế bào đa phần thuộc nhóm diệt khuẩn (bactericide). Có nhiều cách tác động lên thành tế bào tùy vào loại kháng sinh.
Để có được tác dụng, các β-lactam phải đạt các yêu cầu sau:
- Tiếp xúc được với màng sinh chất: các β-lactam thấm dễ dàng qua lớp murein để tiếp xúc với màng sinh chất nên thuốc có hiệu lực với vi khuẩn Gram dương. Chúng không thấm qua màng bọc phospholipid của vi khuẩn Gram âm, chúng chỉ vào được
nhờ các kênh ưa nước porin. Các chất ưa nước như Ampicillin, Amoxicillin, Cephalosporin thấm qua vỏ Gram âm tốt hơn Penicillin.
- Gắn vào các thụ thể PBPs (Penicillin – binding proteins) của tế bào. Có khoảng 3 – 6 thụ thể PBP, trong đó một số thụ thể là những emzyme transpeptidase. Sau khi kháng sinh gắn vào một hay nhiều thụ thể thuốc sẽ phong bế transpeptidase, làm ngăn chặn việc tổng hợp peptidoglycan, một thành phần quan trọng của vách tế bào. Giai đoạn tiếp theo có liên quan đến việc hoạt hóa các emzyme tự tiêu (autolytic emzymes) gây ra sự ly giải của tế bào ở môi trường đẳng trương. Trong môi trường ưu trương những tế bào bị biến đổi thành protoplast hay sphaeroplast chỉ được bao bọc bởi một màng tế bào nên rất dễ vỡ.
Một số thuốc khác như Bacitracin, Vancomycin, Novobiocin ức chế giai đoạn đầu của việc tổng hợp peptidoglycan, Bacitracin ngăn cản việc dephosphoryl hóa phospholipid cần thiết cho việc tổng hợp chuỗi peptidoglycan. Vancomycin ngăn cản sự di chuyển đường pentapeptide thành chuỗi đa phân tử bên ngoài màng tế bào. Do việc tổng hợp ở giai đoạn đầu này xảy ra ở bên trong màng tế bào chất nên thuốc phải ngấm vào bên trong màng mới có tác dụng [22,29].
b. Ức chế chức năng màng tế bào
Tế bào chất của tất cả tế bào sống đều được bao bọc bởi một màng tế bào chất.
Màng này được xem như là một hàng rào có khả năng thẩm thấu chọn lọc, điều hòa sự trao đổi với môi trường bên ngoài. Nếu sự toàn vẹn chức năng màng tế bào bị phá vỡ thì những đại phân tử và những ion sẽ thoát khỏi tế bào làm tế bào chết. Các kháng sinh thuộc nhóm Polypeptide (Colistin, Polymycin, …), kháng sinh này gắn kết trên các chất hóa học riêng biệt làm xáo trộn chức năng thẩm thấu, làm cho các chất trong bào tương như Mg2+, K+, Ca2+ thoát ra ngoài và tế bào bị chết [22,29].
c. Ức chế tổng hợp acid nucleic
Gồm các kháng sinh: Actinomycin, Rifampin, Nalidixic acid, Mitomycin, Sulfonamides, Trimethoprin, …
Actinomycin gắn vào ADN tạo nên một phức hợp, phức hợp này ức chế các polymerase tổng hợp các ARN tương ứng, đặc biệt là ARN thông tin. Actinomycin cũng ức chế việc sao chép ADN của virus. Mitomycin gắn vào 2 chuỗi ADN ngăn cản
2 chuỗi tách rời và như vậy ADN không được sao chép. Tuy nhiên Actinomycin và Mitomycin đều ức chế tế bào vi khuẩn lẫn tế bào động vật nên ít được dùng trong điều trị.
Nalidixic acid và Oxolinic ức chế sự tái tạo ADN do ức chế hoạt động của enzyme ADN gyrase là các enzyme nối các ADN trong quá trình tổng hợp và tạo thành các vòng xoắn.
Rifampin ức chế sự tổng hợp ARN do ức chế ARN polymerase.
Sulfonamides: là một nhóm phân tử có cấu trúc tương tự với acid para – amino – benzoic (PABA – là một chất biến dưỡng cần thiết, được dùng như là một tiền chất để tổng hợp acid folic, cần thiết cho việc tạo ra các purin và pyrimidin, một giai đoạn quan trọng để tổng hợp acid nucleic). Các Sulfonamides có tác dụng cạnh tranh vị trí hoạt động với PABA, tạo ra những chất tương tự acid folic nhưng không có chức năng dẫn đến việc cản trở sự phát triển của vi khuẩn [22,29].
d. Ức chế tổng hợp protein
http://medchrome.com/basic-science/pharmacology/antibiotics-inhibitors-of-protein-synthesis/
Hình 1.2. Sự ức chế tổng hợp protein ở tế bào vi khuẩn của kháng sinh Lớp Aminoglycosides (Streptomycin, Gentamycin, Kanamycin…): Kháng sinh gắn vào tiểu đơn vị 30S của ribosome dẫn đến thông tin trên mARN bị đọc sai nên tổng hợp được các protein không giống như thông tin được mã hóa.
Lớp Macrolides (Erythromycin, Ezithromycin…) gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosome và ngăn cản việc chuyển vị trí trong quá trình tổng hợp protein. Tương tự ở vị trí này là kháng sinh thuộc lớp Lincosamides (Clindamycin).
Lớp Phenicols (Chloramphenicol) gắn vào tiểu đơn vị 50S của ribosome ức chế enzyme peptidyl tranferase, ngăn chặn việc thành lập liên kết peptide.
Lớp Tetracycline (Tetracycline, Minocyline, Doxocycline …) tác động đến sự tổng hợp protein theo nhiều cơ chế:
+ Gắn vào thụ thể (receptor) trên tiểu đơn vị 30S của ribosome làm ribosome không gắn vào mARN được.
+ Gắn với thụ thể (receptor) trên tiểu đơn vị 50S của ribosome làm tARN vận chuyển không gắn vào ribosome được.
Ngoài ra, sự gắn kết của các Tetracycline với ion Mg2+, Ca2+… (các ion có trong ribosome cần thiết cho sự tổng hợp chuỗi peptide). Do vậy quá trình tổng hợp protein bị ngăn chặn.
Ngoài các cơ chế trên còn có các cơ chế khác như: ức chế tổng hợp glucid:
Nitrofurantoin ức chế acetyl – coenzyme A, làm ảnh hưởng đến chu trình chuyển hóa glucid của vi khuẩn [22,29].