1.4. Sự đề kháng kháng sinh
1.4.2. Sự đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
Có hai dạng đề kháng kháng sinh là đề kháng giả và đề kháng thật .
- Đề kháng giả: có biểu hiện là đề kháng nhưng không phải là bản chất, tức là không do nguồn gốc di truyền.
- Đề kháng thật: Chia thành 2 nhóm là đề kháng tự nhiên và đề kháng thu được.
+ Đề kháng tự nhiên: một số vi khuẩn không chịu tác động của một số kháng sinh nhất định . Ví dụ: Pseudomonas không chịu tác dụng của Penicillin, vi khuẩn không có vách như Mycoplasma sẽ không chịu tác dụng của kháng sinh ức chế sinh tổng hợp vách như β-lactam.
+ Đề kháng thu được: do một biến di truyền là đột biến hoặc nhận được gene đề kháng làm cho một vi khuẩn đang từ không có trở nên có gene đề kháng. Các gene đề kháng nằm trên nhiễm sắc thể hay plasmid của vi khuẩn hoặc trên transposons. Chúng có thể lan truyền được từ vi khuẩn này sang vi khuẩn kia thông qua các hình thức vận chuyển di truyền khác nhau như biến nạp, tải nạp, tiếp hợp và chuyển vị trí [11].
1.4.2.2. Cơ chế đề kháng kháng sinh
http://www.nature.com/nm/journal/v10/n12s/box/nm1145_BX4.html
Hình 1.3. Cơ chế đề kháng kháng sinh của vi khuẩn
Vi khuẩn phát triển nhiều cơ chế đề kháng kháng sinh, những cơ chế chính mà vi khuẩn dùng để chống lại tác dụng của kháng sinh được chia thành các loại sau: [22,29]
- Khả năng gây bất hoạt của enzyme: β-lactam, Chloramphenicol …
- Biến đổi đích tác động của kháng sinh: β-lactam, Rifampicin, Quinolone, Tetracycline …
- Làm giảm hay loại trừ khả năng thấm của kháng sinh vào vi khuẩn, gọi là tính không thấm: β-lactam, Quinolone, Tetracycline …
- Thải trừ tích cực ra ngoài tế bào vi khuẩn: β-lactam, Tetracycline … - Thay đổi đường chuyển hóa làm mất tác dụng của thuốc.
- Biến đổi các enzyme.
a. Khả năng gây bất hoạt của enzyme
Vi khuẩn sản xuất enzyme có thể thay đổi hoặc làm giảm tác dụng của kháng sinh, bằng cách này chúng có thể phá hủy hoạt tính của kháng sinh. Cơ chế này được biết đến nhiều nhất và sớm nhất với penicillinase phá hủy vòng β-lactam, biến Penicillinase thành penicilloic acid, làm mất tác dụng của thuốc. Chloramphenicol được biết đến với sự bất hoạt kháng sinh bởi enzyme acetyltransferase acetyl hóa 2 nhóm hydroxyl của Chloramphenicol. Các kháng sinh thuộc Aminoglycosides và Macrolides cũng bị đề kháng bằng cơ chế này [22,29].
b. Thay đổi điểm tác động
Mỗi kháng sinh có đích tác động, điểm gắn kết khác nhau ở vi khuẩn. Các đích cho kháng sinh có thể bị thay đổi hoặc được bảo vệ bởi sự gắn kết của một protein, do đó thuốc không thể gắn vào hoặc tác động đến vi khuẩn. Cơ chế đề kháng này xảy ra với hầu hết kháng sinh. Kháng sinh nhóm β-lactam tác động bằng cách gắn vào cấu trúc trên thành tế bào vi khuẩn gọi là penicillin binding protein (PBP). Staphylococcus
aureus đề kháng Methicillin có một yếu tố di truyền gọi là SCCmec (Staphylococcal cassette chromosome mec) chứa gene mecA mã hóa cho sự sản xuất một PBP biến đổi (PBP2a), không bị tác động bởi sự gắn kết của kháng sinh β-lactam. Những vi khuẩn có gene này có khả năng đề kháng nhiều kháng sinh nhóm β-lactam, ngay cả Carbapenem. Các vi khuẩn Gram âm mất receptor P10 trên tiểu đơn vị 30S của ribosome nên Aminoglycosides không còn tác động được nữa [22,29].
c. Làm giảm hay loại trừ khả năng thấm của kháng sinh vào vi khuẩn
Đây là một cơ chế quan trọng của sự đề kháng ở vi khuẩn Gram âm. Thuốc đi vào tế bào vi khuẩn thông qua kênh ở ngoài màng, sự đột biến dẫn tới đóng hoặc làm giảm kích thước của kênh, thường đem lại đề kháng kháng sinh với mức độ thấp.
Những thay đổi ở thành tế bào vi khuẩn Gram âm dẫn đến giảm hấp thu kháng sinh vào trong tế bào vi khuẩn cũng dẫn đến đề kháng. Cơ chế này xảy ra với các kháng sinh nhóm β-lactam, Quinolones, Aminoglycosides, Sulfamethoxazole và Trimethoprim [22,29].
d. Thải trừ tích cực ra ngoài tế bào vi khuẩn
Hệ thống bơm thoát dòng có tác dụng chuyển kháng sinh ra ngoài, làm giảm nồng độ thuốc trong tế bào vi khuẩn. Trước đây, cơ chế này được biết đến như là một trong những cơ chế chính của vi khuẩn đề kháng với các kháng sinh Tetracycline mã hóa bởi gene tet (tet-pumb). Hiện nay cơ chế này được đề cập đến như là một cơ chế đề kháng nhiều nhóm kháng sinh (đa đề kháng) với các bơm được mã hóa bởi các gene MefA/E (Macrolides), AmrAB-OprA, MexXY-OprM và AcrD (Aminoglycosides), MexAB-OprM (nhóm β-lactam),… [22,29].
e. Thay đổi đường chuyển hóa làm mất tác dụng của thuốc
Sulfonamides bị kháng do vi khuẩn tìm được đường khác tổng hợp folic acid mà không cần dùng PABA ở ngoài tế bào nữa [22,29].
f. Biến đổi enzyme
Enzyme bị thay đổi vẫn còn thực hiện được chức năng biến dưỡng , nhưng ít bị ảnh hưởng của thuốc so với enzyme ở vi khuẩn nhạy cảm. Ví dụ: ở vi khuẩn nhạy cảm Sulfonamides, tetrahydropteroic acid synthetase có ái lực với Sulfnamides cao hơn nhiều so với PABA, còn ở vi khuẩn kháng Sulfonamides do đột biến thì ngược lại.
Một số cơ chế trên có ở những vi khuẩn Gram dương và cả vi khuẩn Gram âm:
do enzyme gây bất hoạt kháng sinh, thay đổi đích của vi khuẩn. Ngược lại giảm hay loại trừ khả năng thấm của kháng sinh chỉ thuộc về vi khuẩn Gram âm (vi khuẩn Gram dương không có màng ngoài nên rất dễ thấm ở lớp peptidoglycan nên thường cho phép kháng sinh đi qua). Hiện tượng thải trừ tích cực đã được mô tả ở các vi khuẩn Gram dương như một hệ thống thải trừ thuộc ATP bơm Macrolides ra khỏi tế bào vi khuẩn ở các Staphylococcus spp. [22,29].
1.4.2.3. Cơ chế lan truyền gene đề kháng kháng sinh
Một vi khuẩn có gene đề kháng, nó sẽ truyền dọc sang các thế hệ sau qua sự nhân lên của tế bào; ngoài ra thông qua các hình thức vận chuyển di truyền, gene đề kháng có thể được truyền ngang từ vi khuẩn này sang vi khuẩn khác. Xét về mặt dịch tễ học, gene đề kháng có thể lan truyền trên bốn phương diện, đó là:
- Trong tế bào: thông qua biến cố tái tổ hợp hoặc chuyển vị trí của transposons, gene đề kháng có thể truyền từ phân tử ADN này sang phân tử ADN khác nhau trong một tế bào.
- Giữa các tế bào: thông qua các hình thức vận chuyển di truyền như tiếp hợp, biến nạp và tải nạp gene đề kháng có thể truyền từ tế bào này sang tế bào kia trong cùng một loài hay khác loài.
- Trong quần thể sinh vật: thông qua sự chọn lọc dưới tác dụng của kháng sinh các dòng vi khẩn đề kháng được chọn lọc và phát triển thay thể các dòng vi khuẩn nhạy cảm.
- Trong quần thể đại sinh vật: thông qua sự truyền nhiễm vi khuẩn đề kháng truyền từ người này sang người khác hoặc từ súc vật sang người [11].