1.5.1. Khái niệm về các chất chỉ điểm khối u
Có một số định nghĩa về chất chỉ điểm khối u như sau: “Các chất chỉ điểm khối u (Tumor marker - TM) là những chất có cấu trúc đại phân tử (trừ những chất có chức năng hoạt động sinh học) nếu nó được sinh ra độc nhất do tổ chức ung thư hoặc không sinh ra do tổ chức ung thư thì cũng phải có một lượng chất đủ lớn để phân biệt đó không phải là một tổ chức bình thường mà đang có khối u phát triển [34].
TM là những chất có trong cơ thể khi xuất hiện những tế bào ung thư, chúng có thể là những phân tử protein, acid nucleic, các hormon, một số enzym và kể cả một số tế bào diệt [43],[45]. Phần lớn các TM có bản chất là các protein phức tạp với thành phần carbohydrate
19
hoặc lipid. Chúng được hình thành bên trong hoặc ngay trên các tế bào ung thư hay bằng cách kích thích các tế bào khác sinh ra. Sự xuất hiện và thay đổi nồng độ của các TM trong cơ thể sống liên quan một cách chắc chắn tới sự phát sinh và phát triển của các khối u ác tính trong cơ thể đó [34 .
1.5.2. Ứng dụng lâm sàng của các chất chỉ điểm khối u 1.5.2.1. Sàng lọc
Vai trò các TM rất bị hạn chế trong sàng lọc ung thư vì tỷ lệ ung thư trong một quần thể là thấp và giá thành cho một xét nghiệm định lượng chất chỉ điểm u cao. Vì vậy, các TM chỉ được áp dụng để sàng lọc ung thư đối với nhóm nguy cơ cao. Một số tác giả cho rằng chúng có thể dùng để sàng lọc như PSA (prostate-specific antigen) đối với ung thư tuyến tiền liệt, Calcitonin đối với ung thư tuyến giáp thể tủy.
1.5.2.2. Chẩn đoán
Trước đây ung thư chỉ được chẩn đoán xác định bởi kết quả xét nghiệm mô bệnh học. Đến nay người ta đã ghi nhận được nhiều loại TM có khả năng phát hiện bệnh ung thư ở giai đoạn sớm, như AFP dùng để chẩn đoán ung thư gan nguyên phát, CA125 để chẩn đoán ung thư buồng trứng, PSA trong ung thư tuyến tiền liệt, catecholamine và vanillymadelic acid chẩn đoán bệnh neuroblastoma ở trẻ em. PSA có khả năng phát hiện sớm 10 năm trước khi có triệu chứng lâm sàng xuất hiện [13].
Để đánh giá khả năng chẩn đoán của một TM hoặc so sánh các TM, người ta sử dụng biểu đồ thể hiện mối tương quan giữa độ nhạy và độ đặc hiệu hay còn gọi là đường cong ROC (Receiver Operating Characteristis). Với biểu đồ ROC, đường biểu diễn của chất chỉ điểm u nào càng gần hai trục của biểu đồ thì càng cho giá trị chẩn đoán cao [74]
1.5.2.3 Tiên lượng
Giá trị TM trước điều trị thường xuyên liên quan với kích thước khối u, với mức độ xâm lấn xung quanh của khối u. Những điều đó tạo nên yếu tố để tiên lượng bệnh. Thông tin về chất chỉ điểm làm tăng thêm khả năng tiên lượng ngoài yếu tố đã có, cho phép các nhà điều trị đặt ra chiến lược điều trị tốt hơn đối với những nhóm nguy cơ không đáp ứng điều
20
trị. Hiện nay nhiều tác giả đã lấy các chỉ tiêu TM làm chỉ tiêu chính trong tiên lượng.
Những chất thường dùng là CEA với ung thư ruột, CA-19-9 với ung thư tuỵ, CYFRA 21-1 trong ung thư phổi.
1.5.2.4 Đánh giá kết quả điều trị
Đây là giá trị quan trọng nhất của xét nghiệm TM, là cách kiểm tra hiệu quả nhất các kết quả điều trị bằng phẫu thuật, hoá chất, phóng xạ, miễn dịch…Nếu sau một liệu pháp điều trị, nồng độ các TM trong máu giảm xuống so với trước điều trị thì có thể khẳng định gần như chắn chắn rằng điều trị có hiệu quả. Và ngược lại, nồng độ các TM trong máu tăng lên, có lẽ cần thay đổi chiến lược điều trị. Trừ một trường hợp ngoại lệ là nếu khối ung thư rất nhạy cảm với liệu pháp hoá học nào đó, sẽ gây chết nhanh chóng một số lượng lớn các tế bào ung thư, sẽ giải phóng một lượng lớn các TM làm tăng nồng độ của chúng trong máu ở thời điểm đó.
Các khả năng xảy ra khi dùng các TM để kiểm tra đánh giá điều trị:
- Các chất TM trở về mức bình thường, chứng tỏ diệt hết hoặc lấy hết hoặc thoái lui toàn bộ khối u.
- Tồn tại dai dẳng ở mức bệnh lý hoặc tăng lên sau một thời gian ngắn, chứng tỏ bệnh vẫn còn tồn tại hoặc di căn rồi.
- Tăng lên trở lại, sau khi đã ổn định ở mức bình thường (ví dụ sau phẫu thuật) chứng tỏ bệnh đang tái phát [35].
1.5.2.5 Phát hiện tái phát
Các chất TM cũng được dùng để phát hiện ung thư tái phát, bằng cách xét nghiệm máu định kỳ để xác định nồng độ một số chất chỉ điểm liên quan đến u, như nhiều bệnh nhân ung thư vú phải được tiến hành xét nghiệm máu kiểm tra nồng độ CA 15-3 hằng năm.
Điều này giúp phát hiện ung thư tái phát trước khi có các triệu chứng lâm sàng. Người ta cũng dùng CEA để phát hiện ung thư đại tràng tái phát. Thực tế cho thấy một “seri kết quả”
về các TM thì có giá trị hơn một kết quả xét nghiệm, hay nói cách khác cần phải kiểm tra nồng độ các TM trong máu một cách định kỳ ở các bệnh nhân ung thư đã điều trị nhằm phát
21 hiện sớm ung thư tái phát.
1.5.3. Các tiêu chuẩn của các chất chỉ điểm khối u lí tưởng
- Tính đặc hiệu cao: không phát hiện thấy trong các bệnh lành tính và người khoẻ mạnh.
- Độ nhạy cao: có thể phát hiện rất sớm, thậm chí khi mới chỉ có một vài tế bào ung thư xuất hiện.
- Đặc hiệu cho cơ quan bị bệnh.
- Tương quan với các giai đoạn khối u, kích thước khối u: theo nồng độ chất chỉ điểm.
- Tương quan với tiên lượng của bệnh.
- Có giá trị dự đoán tin cậy.
- Mẫu bệnh phẩm dễ thu nhận.
Tuy vậy cho đến nay, chưa có một TM nào có được đầy đủ các tiêu chuẩn lý tưởng trên. Trong điều kiện có thể, khi phối hợp hai hay nhiều TM lại có giá trị bổ sung cho nhau rất tốt.
1.5.4. Phân loại các chất chỉ điểm khối u
Chỉ điểm tế bào: là các tế bào ung thư ví dụ bạch cầu trong bệnh Leucemie.
Chất chỉ điểm là các phân tử lạ: những chất xuất hiện trong huyết thanh, nước tiểu hoặc các dịch khác của cơ thể, các chất này đều được tổng hợp và bài tiết ra từ tế bào ung thư, được giải phóng nhờ sự phân hủy tế bào u, hoặc được tạo thành như là một phản ứng của cơ thể đối với khối u [31].
Chất chỉ điểm còn có thể là một số enzym vẫn thường có ở mức độ nhất định nhưng tăng lên khi bị ung thư như GGT, một số hormon…
1.5.5. Kháng nguyên ung thƣ bào thai (CEA) 1.5.5.1. Bản chất hóa học và nguồn gốc
CEA là một trong những chất chỉ điểm khối u chính của ung thư trực tràng. Năm 1965, Gold - Freedman đã phát hiện CEA từ một khối u của đại tràng.
Về bản chất hóa học, CEA là một tập hợp các glycoprotein tham gia vào quá
22
trình kết dính tế bào. CEA cụ thể là các glycosyl phosphatidyl inositol (GPI) glycoprotein bề mặt tế bào đặc biệt là các glycoforms sialofucosylated có chức năng tương tự chất kết nối L-selectin và E-selectin trong UTĐT, vai trò quan trọng trong sự di căn của các tế bào ung thư ruột già.
Hình 1.2. Cấu trúc hóa học của CEA
Các tác giả thấy rằng CEA có mặt trong mô của nhiều loại ung thư nguyên phát cũng như thứ phát khác nhau thuộc đường tiêu hóa như dạ dày, thực quản, đại trực tràng, tụy, phổi, vú, ung thư sinh dục và ngay cả một số tổn thương lành tính [7]. Trong cơ thể, người ta đã phát hiện thấy CEA có trong huyết thanh, trong tổ chức mô ung thư và cả ở nước tiểu.
1.5.5.2. Vai trò của CEA
CEA thường được tạo ra ở các mô tiêu hóa trong quá trình phát triển của thai nhi và dừng lại trước khi sinh. Vì vậy, CEA thường chỉ ở nồng độ rất thấp trong máu của người trưởng thành. Tuy nhiên, nồng độ CEA lại tăng cao trong một số loại ung thư, có nghĩa là nó có thể được sử dụng như một tiêu chí để đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng. Nồng độ CEA trong huyết thanh cũng có thể được tăng lên ở những người nghiện thuốc lá nặng.
23
Trong huyết thanh của bệnh nhân UTĐTT, thường có mức độ CEA cao hơn so với người khỏe mạnh. Giá trị CEA được sử dụng chủ yếu để theo dõi sự phát triển của khối u trong điều trị UTĐTT, để chẩn đoán tái phát sau khi phẫu thuật cắt bỏ, cho theo dõi hoặc xác định ung thư lây lan qua các dịch sinh học. Nồng độ CEA cũng có thể tăng lên trong ung thư dạ dày, ung thư tuyến tụy, ung thư phổi, ung thư vú, và ung thư tuyến giáp trạng, cũng như trong một số tình trạng không ung thư như viêm loét đại tràng, viêm tụy, xơ gan, COPD, bệnh Crohn, suy giáp tương tự ở những người hút thuốc. Các xét nghiệm nồng độ CEA trong máu là chưa đủ tin cậy để chẩn đoán ung thư hoặc xét nghiệm sàng lọc để phát hiện sớm ung thư. Hầu hết các loại ung thư không cho kết quả có nồng độ CEA cao. Nồng độ CEA trở lại bình thường sau khi phẫu thuật cắt bỏ hay điều trị thành công.
Xét nghiệm xác định CEA đã mang lại lợi ích trong chẩn đoán và điều trị UTĐTT, trong chẩn đoán thấy có sự tương quan giữa tỷ lệ CEA và giai đoạn bệnh [31]. Trong điều trị, CEA có giá trị đánh giá hiệu quả điều trị, CEA huyết thanh sẽ trở lại bình thường sau sáu tuần lễ [15]. Ứng dụng lớn nhất của CEA là đánh giá hiệu quả điều trị, tiên lượng bệnh và theo dõi tình trạng tái phát bệnh và di căn [15], [44].
1.5.5.3. Phương pháp định lượng CEA
Trong cơ thể, người ta đã phát hiện thấy CEA có trong huyết thanh, trong tổ chức mô ung thư và cả ở nước tiểu, tuy nhiên việc xác định CEA trong huyết thanh thường được sử dụng hơn cả bởi có độ nhạy cao hơn, phương pháp đơn giản dễ thực hiện hơn và rất thuận tiện trong việc lấy mẫu đặc biệt trong trường hợp để theo dõi sự tái phát sau khi khối u đã được phẫu thuật lấy đi. Xác định nồng độ CEA huyết thanh ngày nay sử dụng phương pháp miễn dịch enzym EIA (Enzym Immuno - Assay) và phương pháp miễn dịch hóa phát quang (Immunochemiluminometric assay) [77].