Nồng độ CEA huyết thanh ở nhóm bệnh UTĐT và UTTT (bảng 3.5) tại thời điểm vào viện đều cao hơn trung vị nồng độ CEA ở nhóm chứng với p < 0,001 và có sự khác biệt về nồng độ CEA ở hai nhóm bệnh (p2,3 = 0,021 < 0,05 ).
- Trung vị Median CEA nhóm chứng 1,62 ng/ml - Trung vị Median CEA nhóm UTĐT 6,24 ng/ml - Trung vị Median CEA nhóm UTTT 14,54 ng/ml.
CEA được mô tả như là một tập hợp các glycoprotein có liên quan và tham gia vào quá trình kết dính tế bào. CEA thường được tạo ra trong mô tiêu hóa quá trình phát triển của thai nhi, nhưng việc sản xuất dừng lại trước khi sinh. Vì vậy CEA thường hiện nay chỉ ở mức rất thấp trong máu của người lớn khỏe mạnh. Tuy nhiên, nồng độ CEA trong huyết thanh xuất hiện với nồng độ cao trong một số loại ung thư, đặc biệt là các loại ung thư đường tiêu hóa. CEA được phát hiện từ một khối u đại tràng và được coi là chất chỉ điểm chính của UTĐTT. Vì vậy mà trong cả hai nhóm bệnh nghiên cứu trung vị nồng độ CEA đều cao hơn có ý nghĩa thống kê so với nhóm chứng.
Trong nghiên cứu của chúng tôi, có sự khác biệt về nồng độ CEA ở hai nhóm bệnh UTĐT và UTTT. Ở nhóm UTTT có trung vị nồng độ CEA (14,54 ng/ml) cao hơn trung vị nồng độ CEA nhóm UTĐT (6,24 ng/ml) có ý nghĩa thống kê (p = 0,021 <
0,05). Sự khác biệt đầu tiên giữa UTĐT và UTTT là về dòng máu tĩnh mạch. Trong hệ thống tuần hoàn trực tràng , tĩnh mạch một phần đi qua van tĩnh mạch chủ dưới, trong khi đó ở hệ thống đại tràng tĩnh mạch chảy đến gan qua tĩnh mạch cửa. Gan là cơ quan chuyển hoá CEA, do đó, nồng độ CEA cũng như có thể cả các chất chỉ điểm ung thư khác, bị ảnh hưởng bởi chuyển hoá ở gan.
Sự khác biệt về nguồn gốc của các phần khác nhau của đại tràng và trực tràng trong thời kỳ phôi thai và các khối u trực tràng có khả năng hoại tử cao hơn có thể là lý do khiến bệnh nhân UTTT có nồng độ CEA cao hơn. Theo Yunlong Ding và cộng sự
58
[50] khi tiến hành nghiên cứu trên 117 bệnh nhân UT ĐT và 123 bệnh nhân UTTT cho thấy có sự khác biệt giữa nồng độ CEA ở 2 nhóm. Kết quả này của chúng tôi có phần tương tự như nghiên cứu trên. Mặt khác, tình trạng thể chất của bệnh nhân, trong đó có việc mắc kèm theo các bệnh lành tính khác có thể ảnh hưởng đến nồng độ CEA ở mức độ nhất định.
4.2.2. Nồng độ CEA theo tuổi và giới
Theo những nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cũng như các phòng xét nghiệm khác nhau trên thế giới đều cho rằng nồng độ tham chiếu của CEA phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tuổi, giới, phương pháp định lượng và quần thể mẫu lựa chọn.
Qua nghiên cứu ở nhóm UTĐTT bao gồm 45 bệnh nhân UTĐT và 37 bệnh nhân UTTT, chúng tôi nhận thấy:
Nồng độ trung vị CEA ở nhóm bệnh nhân nam lớn hơn có chưa có ý nghĩa so với nồng độ CEA ở nhóm bệnh nhân nữ trong nhóm bệnh UTĐT (p = 0,228 > 0,05) (Bảng 3.6) và UTTT (p = 0,268 > 0,05) (Bảng 3.7).
Nhóm bệnh nhân UTĐT: nồng độ CEA cao nhất ở nhóm tuổi ≥ 75 tuổi và thấp nhất ở nhóm dưới 65 tuổi (Hình 3.3); Nhóm bệnh nhân UTTT: nồng độ CEA cao nhất ở nhóm dưới 65 tuổi và thấp nhất ở nhóm từ 65 đến 74 tuổi (Hình 3.4). Chúng tôi chưa tìm thấy sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về trung vị nồng độ CEA giữa các nhóm tuổi ở cả hai nhóm bệnh (p > 0,05).
Kết quả đó cho thấy, nồng độ CEA ở nhóm bệnh UTĐTT không tăng theo quy luật của lứa tuổi. Điều này có thể giải thích bởi nghiên cứu của chúng tôi lấy kết quả xét nghiệm tại thời điểm bệnh nhân vào viện có thể khi bệnh nhân đã được làm siêu âm hay nội soi để chẩn đoán bệnh hoặc bệnh nhân có thể có mắc kèm thêm các tổn thương khác nhưng không cung cấp cho người ghi chép bệnh án. Đồng thời số lượng bệnh nhân có thể chưa đủ lớn cũng như thời gian chưa đủ dài để đánh giá một cách hiệu quả nhất. Kết quả này có phần tương tự với nghiên cứu của Yunlong Ding và cộng sự [50], Midiri và cộng sự [72],Chen và cộng sự [47]. Các nghiên cứu này cho kết quả nồng độ
59
CEA xét theo tuổi, giới không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê.
4.2.3. Nồng độ CEA theo phân loại Dukes
Dukes là cách phân loại dựa trên mức độ xâm lấn của khối u, Dukes A là giai đoạn u xâm lấn lớp niêm mạc, dưới niêm, tới lớp cơ giới hạn ở thành đại trực tràng, chưa xâm lấn thanh mạc, chưa di căn hạch.Duckes B là giai đoạn u xâm lấn thanh mạc đến mô xung quanh, chưa di căn hạch, Dukes C là giai đoạn u đã di căn hạch, chưa di căn các tạng, trong khi đó Dukes D các khối u đã di căn vào các phủ tạng. Như vậy dựa theo cách phân loại trên nồng độ CEA sẽ có xu hướng khác biệt nhau theo mức độ di căn. Điều này đã được lý giải trong các nghiên cứu của Midiri và cộng sự [72],Chen và cộng sự [47].
Kết quả nghiên cứu cho thấy ở cả hai nhóm UTĐT và UTTT, có sự khác biệt về trung vị nồng độ CEA giữa các giai đoạn Dukes (p = 0,015 < 0,05; p = 0,002 < 0,05).
Nghiên cứu của chúng tôi chỉ ra rằng trung vị nồng độ CEA cao nhất ở giai đoạn Dukes C (13,09 ng/ml ở UTĐT và 32,965 ng/ml ở UTTT, 20,96 ng/ml chung cho UTĐTT). Điều này tương đồng với kết quả nghiên cứu của Lee và cộng sự [67], trong đó các tác giả nghiên cứu trên 233 bệnh nhân giai đoạn Dukes C và kết quả cho thấy bệnh nhân ở giai đoạn này có sự liên quan rõ rệt với sự tăng nồng độ CEA trước phẫu thuật. Kết quả này tương tự với các nghiên cứu khác.
Xét về kết quả điều trị chúng tôi thấy rằng chỉ có giai đoạn Dukes B,C có sự khác biệt về trung vị nồng độ CEA trước và sau điều trị (p3,4 < 0,001; p5,6 = 0,002 < 0,05).
Tuy nhiên chỉ có giai đoạn Dukes C sau điều trị nồng độ CEA không khác biệt so với nhóm chứng (p6,9 = 0,081 > 0,05), điều này chứng tỏ rằng điều trị giai đoạn Dukes C mang lại hiệu quả nhất.
Chúng tôi cho rằng sự khác biệt giữa giai đoạn Dukes C với các giai đoạn khác trong nghiên cứu là do ảnh hưởng cá thể hóa điều trị ở giai đoạn này. Ở giai đoạn Dukes C các bệnh nhân đã có di căn đến các hạch lympho, vì vậy mà nồng độ CEA phụ thuộc rất nhiều vào số lượng hạch của bệnh nhân được loại bỏ. Trong quá trình
60
phẫu thuật, có thể số hạch bị lấy đi gần như hoàn toàn nên nồng độ CEA giai đoạn này vẫn thấp hơn các giai đoạn khác và quay về mức bình thường tương đương với nhóm chứng. Nhiều nghiên cứu đã chỉ ra rằng tỷ lệ hạch lympho được coi là một yếu tố tiên lượng độc lập trên bệnh nhân UTĐTT giai đoạn Dukes C. Li và cộng sự [68] đã chỉ ra rằng khả năng sống của bệnh nhân UTĐTT giai đoạn Dukes C cao hơn đáng kể so với các giai đoạn khác.
Giai đoạn Dukes D do có số lượng bệnh nhân nhỏ (4/82) nên sự so sánh với các giai đoạn khác chưa mang nhiều ý nghĩa thống kê.
Kết quả cũng tương tự, chúng tôi thấy rằng có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở cả 2 nhóm UTĐT và UTTT khi so sánh Ducks B, C, D so với nhóm chứng (p1,3
<0,001; p1,4<0,001; p1,5 < 0,001; p1,6 < 0,001 p1,7 < 0,001 ; p1,8<0,001).
Khi so sánh cùng một giai đoạn Dukes trên 2 nhóm bệnh, chúng tôi thấy rằng giai đoạn Dukes A giữa 2 nhóm khác nhau có ý nghĩa thống kê (p2,6 = 0,03 < 0,05). Kết quả này hoàn toàn có thể lý giải được theo vị trí giải phẫu mạch máu đại trực tràng. Giai đoạn Dukes A là giai đoạn khởi đầu và sớm nhất của bệnh nên đặc trưng cho sự khác nhau này. Các giai đoạn sau khi khối u đã bắt đầu xâm lấn di căn ra các tổ chức khác thì lượng CEA ồ ạt tăng cao có thể làm gan không chuyển hóa kịp dẫn đến không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở giai đoạn Dukes B, C, D của 2 nhóm UTTT và UTĐT (p3,7 = 0,069 > 0,05; p4,8 = 0,091 > 0,05; p5,9 = 0,221 > 0,05).
4.2.4 Nồng độ CEA huyết thanh trước và sau phẫu thuật
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ CEA huyết thanh trước phẫu thuật nhỏ hơn 3,4ng/ml (âm tính) là 64,4% ở nhóm UTĐT và 40,5% ở nhóm UTTT; từ 3,4 - 10ng/ml (dương tính thấp) là 6,7% ở nhóm UTĐT và 5,4% ở nhóm UTTT, tương ứng ở khoảng nồng độ trên 10ng/ml (dướng tính cao) là 28,9 % và 35,1%. Nồng độ CEA huyết thanh sau phẫu thuật nhỏ hơn 3,4 ng/ml là 88,9% ở nhóm UTĐT và 83,8% ở nhóm UTTT, tương tự ở mức trên 3,4ng/ml chỉ chiếm 11,1% và 16,2%. Như vậy, ở cả hai nhóm bệnh UTĐT và UTTT có sự khác biệt có ý nghĩa thống
61
kê về nồng độ CEA trước và sau phẫu thuật (p < 0,001). Sau phẫu thuật nồng độ CEA giảm rõ rệt, do phẫu thuật đã cắt bỏ các khối u, nạo vét được các hạch đã có hiện tượng di căn, là các đích sinh ra CEA, biểu hiện qua tỷ lệ bệnh nhân có kết quả âm tính tăng lên rất cao là 88,9% và 83,8%. Kết quả này hoàn toàn tương tự theo một số nghiên cứu trong nước. Theo Nguyễn Hoàng Minh, nồng độ CEA huyết thanh âm tính là 67%;
dương tính và dương tính cao là 33% [21]. Theo Đặng Thị Kim Phượng, giá trị CEA âm tính là 58%; dương tính thấp là 17,4% và dương tính cao là 24,6% [26]. Cho đến nay chưa có một chất chỉ điểm khối u nào lý tưởng có đầy đủ 100% tiêu chuẩn về độ đặc hiệu và đặc trưng cho từng cơ quan, hơn nữa có thể chẩn đoán chính xác giai đoạn bệnh. Tuy nhiên có nhiều chất chỉ điểm u được biết có tương quan với giai đoạn phát triển của u. CEA là một ví dụ rất điển hình. Nồng độ CEA tăng cao ở những giai đoạn muộn, tuy khó xác định chắc chắn ở giai đoạn nào, nhưng từ kết quả này có khả năng tiên đoán đến mức độ di căn của khối u.
Bệnh nhân ở nhóm phẫu thuật triệt căn là phẫu thuật đạt mục đích lấy bỏ triệt để các khối ung thư với khoảng cách an toàn, kể cả các khối di căn (nếu có). Trong khi đó, phẫu thuật không triệt căn là các phẫu thuật chỉ nhằm mục đích làm giảm nhẹ các triệu chứng, biến chứng của ung thư mà không lấy bỏ triệt để các khối u. Phẫu thuật không triệt căn thường chỉ định cho những giai đoạn cuối của bệnh, hoặc sức khoẻ bệnh nhân không cho phép kéo dài cuộc phẫu thuật. Chính vì vậy mà nồng độ CEA ở nhóm bệnh nhân phẫu thuật triệt căn giảm rõ rệt so với nhóm phẫu thuật không triệt căn. Trung vị nồng độ CEA nhóm không triệt căn (8,71 ng/ml) cao hơn trung vị nồng độ nhóm phẫu thuật triệt căn (1,775 ng/ml) có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Kết quả này của chúng tôi tương tự như kết quả của Nguyễn Danh Thanh và cộng sự [32] khi tiến hành nghiên cứu trên 34 bệnh nhân phẫu thuật triệt căn và 19 bệnh nhân phẫu thuật không triệt căn, cho thấy có sự khác biệt rõ rệt nồng độ CEA sau mổ. Có 25/34 bệnh nhân có nồng độ CEA âm tính (<5mg/ml) ở nhóm phẫu thuật triệt căn, trong khi đó nhóm không triệt căn chỉ có 2/19 bệnh nhân, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05.
62
4.2.5. Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm CEA
CEA là một glycoprotein, trọng lượng phân tử 180.000 daltons do các tế bào ung thư tiết ra. Các tác giả đã thấy rằng CEA có mặt trong mô của nhiều loại ung thư nguyên phát cũng như thứ phát khác nhau thuộc đường tiêu hóa như dạ dày, thực quản, đại trực tràng, tụy, phổi, vú, ung thư sinh dục và ngay cả một số tổn thương lành tính [8].
Chính vì vậy mà xét nghiệm CEA có độ nhaỵ và độ đặc hiệu không cao. Nhóm UTĐT có độ nhạy là 35,6%, độ đặc hiệu là 91,43%, tương tự ở nhóm UTTT là 40,5%
và 91,43 %. Điều này giải thích tại sao CEA hay được dùng trong theo dõi tiến triển và đánh giá hiệu quả điều trị UTĐTT hơn là chất chỉ điểm chuẩn đoán sàng lọc.Kết quả này của chúng tôi cũng tương tự như một số kết quả nghiên cứu trong ngoài nước khác.Theo Nguyễn Công Hoàng và cộng sự (2008) [17] độ nhạy chung của xét nghiệm CEA trong UTĐTT là 51%, theo Nguyễn Viết Nguyệt (2008) [24] độ nhạy này là 62%.
Theo Su BB và cộng sự (2012) [82], độ nhạy chung của CEA trong phát hiện UTĐTT tiên phát là 37%, độ nhạy chung của CEA trong phát hiện UTĐTT tái phát là 54,4%.
Đánh giá độ nhạy xét nghiệm CEA sau điều trị phẫu thuật chúng tôi thấy rằng độ nhạy có sự tăng khá rõ rệt so với trước khi điều trị. Ở nhóm UTĐT tăng từ 35,6% lên 88,89%, nhóm UTTT tăng từ 40,5% lên 83,78%. Điều này là do hiệu quả điều trị sau phẫu thuật làm số lượng bệnh nhân có kết quả âm tính tăng cao, dẫn đến làm tăng độ nhạy của xét nghiệm.
Do kết quả phân tích cho thấy nồng độ trung vị CEA nhóm UTTT cao hơn nồng độ trung vị CEA nhóm UTĐT có ý nghĩa thống kê (p = 0,021 < 0,05) nên chúng tôi tiến hành phân tích điểm cắt để chẩn đoán phân biệt giữa 2 nhóm bệnh này. Kết quả chúng tôi thấy rằng tại điểm cắt nồng độ CEA là 14,52 ng/ml có độ nhạy và độ đặc hiệu cao nhất (AUC= 64,9 %; p = 0,021 < 0,05). Như vậy có thể định hướng khi bệnh nhân nhập viện với xét nghiệm CEA cao hơn 14,52 ng/ml nên tiến hành các thăm khám lâm sàng để đánh giá UTTT.
63
Tuy nhiên theo phân tích ở trên xét nghiệm định lượng CEA huyết thanh ít có giá trị trong chuẩn đoán xác định UTĐTT. Chỉ số này chỉ có giá trị định hướng cho các hướng chẩn đoán các bệnh đường tiêu hóa. Khi nồng độ CEA vượt quá ngưỡng bình thường bệnh nhân cần được làm thêm các xét nghiệm cũng như thăm khám lâm sàng khác để khẳng định rõ ràng sự xuất hiện và mức độ xâm lấn của khối u trong UTĐTT.