CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ
3.1. Xây dựng quy trình tổng hợp berberin clorid quy mô phòng thí nghiệm
3.1.2. Tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid (6a) từ 3,4 methylendioxy-β-nitrostyren (61)
Homopiperonylamin (6) là một amin dạng lỏng, rất dễ bị oxy hóa đồng thời khó xác định các thông số vật lý đặc trưng. Xuất phát từ điều này, nhóm nghiên cứu chuyển dạng amin (base) về dạng amin hydroclorid (6a) với mục đích để tăng độ ổn định chuyển dạng sản phẩm từ thể lỏng sang thể rắn nhằm thuận lợi hơn trong bảo quản và đánh giá chất lượng.
3.1.2.1. Khảo sát, lựa chọn điều kiện phản ứng
Phương pháp 1: Sử dụng hệ khử là NiCl2/NaBH4 theo tác giả Osby &
Ganem và một số cải tiến với sơ đồ phản ứng như sau [63]
Hình 3.3. Sơ đồ tổng hợp homopiperonylamin (6a) từ 61 dùng hệ NiCl2/NaBH4
Quy trình tổng hợp: Hòa tan hoàn toàn 3,68 g (15,5 mmol) NiCl2.6H2O trong 300 ml methanol. Thêm từ từ 1,76 g (46,5 mmol) NaBH4, chú ý sự tạo bọt. Thêm từ từ 5,0 g (25,91 mmol) hợp chất nitro 61 vào khuấy trộn trong 30 ph sau đó thêm tiếp từng phần nhỏ 4,1 g NaBH4 5 ph một lần chú ý sự tạo bọt.
Sau 15 phút, hỗn hợp phản ứng đã được lọc và rửa với 50,0 ml methanol. Bốc hơi dịch lọc, lấy cắn, thêm vào đó 100 ml dung dịch H2SO4 10%. Dịch acid được chiết với 3x25 ml CH2Cl2. Pha nước được thêm dung dịch NaOH 25%
cho tới pH = 11 - 12 rồi đem chiết với 3x50 ml CH2Cl2 thu pha hữu cơ. Sau
35
đó đem làm khan với Na2SO4 lọc và bốc hơi dung môi đến cắn. Hòa tan cắn trong IPA rồi thêm dung dịch HCl 37% cho đến pH = 1 - 2. Dung dịch sau đó được thêm diethyl ether đến khi xuất hiện tủa và làm lạnh qua đêm. Đem lọc, thu được sản phẩm muối amin clorid (6a).
Kết quả:
- Cảm quan: Chất rắn màu trắng.
- Khối lượng: 3,52 g (hiệu suất đạt 67,43%).
- Nhiệt độ nóng chảy: 207 - 210oC (tài liệu [100]: 213 – 214oC).
- Rf = 0,56 (n– BuOH : AcOH : H2O = 9,0 : 2,0 : 2,5).
Phương pháp 2: Sử dụng hệ khử là CuCl2/NaBH4 theo tác giả Jademyr với sơ đồ phản ứng như sau [39]:
Hình 3.4. Sơ đồ tổng hợp homopiperonylamin (6) từ 61 dùng hệ CuCl2/NaBH4
Quy trình tổng hợp
Thêm từ từ 5,0 g (25,91 mmol) hợp chất nitro 61 vào hỗn dịch (đã được sục khí N2) của 7,36 g NaBH4 trong IPA (83,0 ml) và nước (41,5 ml). Sau đó thêm từng giọt 1,3 ml CuCl2 2M vào hỗn hợp phản ứng. Nâng nhiệt độ hỗn hợp phản ứng lên 80oC (duy trì trong 30 phút). Để hỗn hợp phản ứng về nhiệt độ phòng, thêm 52,0 ml dung dịch NaOH 25% khuấy trộn đến khi xuất hiện sự tách pha. Pha IPA được lấy riêng, pha nước sau đó chiết với IPA (3x78,0 ml). Dịch chiết sau đó được gộp lại, làm khan với Na2SO4, sau đó đem lọc.
Thêm HCl đặc cho đến khi pH = 1-2. Bốc hơi dung môi thu cặn xám, sau đó thêm aceton khuấy trộn trong 1h. Lọc khối phản ứng và rửa với aceton thu được chất rắn màu trắng.
36 Kết quả:
- Cảm quan: Chất rắn màu trắng.
- Khối lượng: 4,02 g (hiệu suất đạt 77,01%).
- Nhiệt độ nóng chảy: 210 - 212oC (tài liệu [100]: 213 – 214oC).
- Rf = 0,56 (n– BuOH : AcOH : H2O = 9,0 : 2,0 : 2,5).
Bảng 3.5. Kết quả tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid (6a) theo 2 phương pháp
- Chất 6a
Phương pháp - Khối lượng (g) - Hiệu suất (%) - tonc (oC)
1 - 3,52 - 67,43 - 207 - 210
2 - 4,02 - 77,01 - 210 - 212
Nhận xét: Qua bảng 3.5 nhận thấy phương pháp 2 cho hiệu suất cao hơn đồng thời qua thực nghiệm nhận thấy phương pháp 2 có nhiều ưu điểm hơn phương pháp 1: Sử dụng dung môi là nước nên an toàn không sợ cháy nổ (do phản ứng sinh nhiệt), lượng chất khử sử dụng ít hơn, dung môi hữu cơ ít độc hại hơn, tinh chế dễ dàng hơn. Do vậy, phương pháp 2 được lựa chọn để khảo sát tối ưu các thông số khi nâng cấp quy mô lớn hơn.
3.1.2.2. Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng
a. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol giữa NaBH4 và 3,4-methylendioxy-β- nitrostyren.
Giữ nguyên các điều kiện phản ứng và lượng các chất như thí nghiệm ban đầu, chỉ thay đổi tỷ lệ mol 3,4-methylendioxy-β-nitrostyren và NaBH4 thông qua sự thay đổi lượng NaBH4 dùng cho phản ứng. Sản phẩm thu được được đánh giá bằng SKLM với hệ dung môi butanol : acid acetic : H2O (9,0 : 2,0 : 2,5). Kết quả khảo sát được thể hiện trên bảng 3.6.
37
Bảng 3.6. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ mol giữa NaBH4 và 3,4- methylendioxy-β-nitrostyren (61) đến hiệu suất phản ứng.
STT NaBH4 (g) Tỷ lệ mol NaBH4 /61
Khối lượng
6a (g) tonc (oC) Hiệu suất (%)
1 7,36 7,5 : 1,0 4,02 208,0 – 211,0 77,01
2 7,85 8,0 : 1,0 4,22 208,5 – 211,0 80,84
3 8,34 8,5 : 1,0 4,75 210,0 - 212,0 91,00
4 8,83 9,0 : 1,0 4,76 210,0 – 212,0 91,18
5 9,32 9,5 : 1,0 4,77 210,0 – 212,0 91,57
Nhận xét: Qua bảng khảo sát trên nhận thấy khi tăng lượng NaBH4 lên thì quá trình khử diễn ra hoàn toàn hơn nên hiệu suất cao hơn. Khi tỷ lệ mol NaBH4 vượt quá 8,5 thì sự sai khác về hiệu suất không nhiều. Do đó, tỷ lệ mol chúng tôi lựa chọn giữa NaBH4 và 3,4-methylendioxy-β-nitrostyren (61) khi nâng cấp quy trình là 8,5 : 1,0.
b. Khảo sát ảnh hưởng của xúc tác cho phản ứng khử hóa nhóm nitro Giữ nguyên các điều kiện phản ứng và lượng các chất như thí nghiệm ban đầu, chỉ thay đổi xúc tác khử. Sản phẩm thu được được đánh giá bằng SKLM với hệ dung môi butanol : acid acetic : H2O (9,0 : 2,0 : 2,5). Kết quả khảo sát thu được theo bảng 3.7.
Bảng 3.7. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của xúc tác cho phản ứng khử hóa nhóm nitro
STT Xúc tác khử Khối lượng 6a (g) tonc (oC) Hiệu suất (%)
1 NiCl2 2,71 208,0 – 210,0 51,92
2 CuCl2 4,75 210,0 – 212,0 91,00
3 CuSO4 4,02 209,5 – 212,0 77,01
38
Nhận xét: Khi dùng cùng 1 tỷ lệ mol (1 : 10) giữa dạng muối của kim loại khử và hợp chất nitro thì muối CuCl2 và CuSO4 tỏ ra ưu thế vượt trội so với muối NiCl2, trong đó dạng muối CuCl2 tỏ ra rất hiệu quả nên được lựa chọn khi nâng cấp quy trình.