CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ
3.3. Xây dựng quy trình tổng hợp berberin clorid ở quy mô 50 g/mẻ
Sơ đồ phản ứng:
Sau khi tiến hành các thí nghiệm khảo sát ở mục 3.1.1, chúng tôi đã rút ra được các điều kiện thích hợp để tổng hợp 3,4-methylendioxy-β-nitrostyren (61) có hiệu suất cao và đạt tiêu chuẩn:
- Tỷ lệ mol nitromethan : piperonal = 1,2 : 1,0.
- Thời gian khuấy trộn sau khi thêm NaOH: 40 phút.
- Dung môi: Ethanol.
Từ các kết quả trên, chúng tôi đề xuất quy trình tổng hợp 3,4- methylendioxy-β-nitrostyren (61) từ piperonal ở quy mô 150 g/mẻ như sau:
STT Nhiệt độ kết tinh (oC)
Thời gian 1 kết tinh (h)
Khối lượng
1 (g) tonc (oC) Hiệu suất (%)
1 0-5 5 0,96 191,3 – 192,2 96,00%
2 25-30 24 0,95 191,3 – 192,2 95,00%
48 Quy trình tổng hợp:
Thêm lần lượt 150,0 g (1,0 mol) piperonal; 67,5 ml (1,2mol) nitromethan và 1000,0 ml ethanol vào bình cầu 2000,0 ml khuấy đều. Làm lạnh hỗn hợp về 0oC bằng nước đá muối và thêm từ từ cho đến hết 180,0 ml dung dịch NaOH 10M trong 40 phút. Sau khi quá trình thêm NaOH kết thúc, khối phản ứng được khuấy thêm 30 phút nữa, pha loãng với 150,0 ml nước lạnh và rót vào bình cầu chứa sẵn 1380,0 ml dung dịch HCl 4%, kết hợp khuấy mạnh thấy xuất hiện tủa vàng. Lọc thu tủa, kết tinh lại trong hỗn hợp dung môi ethanol : aceton tỉ lệ 2:1, sấy khô thu được sản phẩm 61 là tinh thể màu vàng, hình kim.
Tiến hành lặp lại quy trình 3 lần ta thu được kết quả như trên bảng 3.17.
Bảng 3.17. Kết quả đánh giá độ lặp lại của quy trình tổng hợp chất 61 với tác nhân NaOH
STT Piperonal (g)
CH3NO2
(ml)
dd NaOH 10M (ml)
KL chất 61 (g)
Hiệu suất
(%) tonc (oC)
1 150,0 67,5 180,0 165,0 85,5 158,0 – 160,0
2 150,0 67,5 180,0 167,3 86,7 158,5 – 160,0
3 150,0 67,5 180,0 165,8 85,9 157,9 – 160,0
TB 150,0 67,5 180,0 166,0 86,1
Nhận xét: Từ bảng 3.17 cho thấy quá trình tổng hợp chất 61 từ piperonal cho hiệu suất ổn định (86,1%) ở quy mô 150 g/mẻ.
3.3.2. Tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid (6a) từ 3,4-methylendioxy- β-nitrostyren (61)
Sơ đồ phản ứng:
49
Sau khi tiến hành các thí nghiệm khảo sát ở mục 3.1.2, chúng tôi đã rút ra được các điều kiện thích hợp để tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid (6a) có hiệu suất cao và đạt tiêu chuẩn:
- Tỷ lệ mol NaBH4 : 3,4-methylendioxy-β-nitrostyren (61) = 8,5 : 1,0.
- Hệ khử: CuCl2/NaBH4.
Từ các kết quả trên, chúng tôi đề xuất quy trình tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid (6a) từ 3,4-methylendioxy-β-nitrostyren (61) ở quy mô 165 g/mẻ như sau:
Quy trình tổng hợp
Thêm 1500 ml IPA, 750 ml nước cất vào bình cầu 3000 ml, khuấy đều, sục khí nitơ. Thêm nhanh 178,5 g (5,5 eq) NaBH4 vào bình cầu và khuấy cho tan hết. Sau đó thêm từng phần cho đến hết 165,0 g (1,0 eq) chất 61 vào hỗn hợp, nhiệt độ phản ứng được duy trì khoảng từ 45 - 55oC. Sau khi toàn bộ lượng chất 61 đã thêm hết, bổ sung tiếp 97,0 g NaBH4 (3,0 eq) vào hỗn hợp phản ứng, khuấy cho đến khi mất màu vàng. Thêm tiếp 462,0 ml dung dịch CuCl2 (0,1 eq) từng giọt vào khối phản ứng và nhiệt độ phản ứng được duy trì 75 - 80oC trong 30 phút (đun cách thủy bên ngoài). Sau khi phản ứng hoàn thành (theo dõi bằng SKLM với hệ dung môi n-butanol : AcOH : H2O = 9,0 : 2,0 : 2,5) hỗn hợp phản ứng được đưa về nhiệt độ phòng, thêm 500,0 ml dung dịch NaOH 25%, khuấy đều thấy xuất hiện sự tách pha. Pha IPA được lấy riêng, pha nước sau đó chiết với IPA (3x600 ml). Dịch IPA sau đó được gộp lại, làm khan bằng với Na2SO4 sau đó đem lọc. Điều chỉnh pH bằng dung dịch HCl đặc cho đến khi pH=1. Làm lạnh hỗn hợp xuống 10oC và lọc loại phần không tan. IPA sau đó được cất loại dưới áp suất giảm thu được cắn màu xám.
50
Phân tán cắn thu được trong 100,0 ml aceton, khuấy trong 1 giờ. Lọc tủa, rửa tủa bằng aceton lạnh và sấy thu được sản phẩm homopiperonylamin hydroclorid (6a) là chất rắn màu trắng.
Tiến hành lặp lại quy trình 3 lần ta thu được kết quả như trên bảng 3.18.
Bảng 3.18. Kết quả đánh giá độ lặp lại của quy trình tổng hợp chất 6a
STT Nitrostyren (g)
NaBH4
(g)
CuCl2
(ml)
KL chất 6a (g)
Hiệu suất
(%) tonc (oC)
1 165,0 275,5 462,0 157,5 91,43 209,5 – 211,0
2 165,0 275,5 462,0 158,1 91,77 210,0 – 212,0
3 165,0 275,5 462,0 157,9 91,66 210,0 – 212,5
TB 165,0 275,5 462,0 157,83 91,62
Nhận xét: Từ bảng 3.18 cho thấy quá trình tổng hợp chất 6a từ nitrostyren 61 cho hiệu suất ổn định (91,62%) ở quy mô 165 g/mẻ.
3.3.3. Tổng hợp 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(2,3-dimethoxybenzyl)ethan- 1-amin hydrochlorid (31) từ homopiperonylamin hydroclorid (6a)
Sơ đồ phản ứng:
Sau khi tiến hành các thí nghiệm khảo sát ở mục 3.1.3, chúng tôi đã rút ra được các điều kiện thích hợp để tổng hợp 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N- (2,3-dimethoxybenzyl)ethan-1-amin hydrochlorid (31) có hiệu suất cao và đạt tiêu chuẩn:
- Tỷ lệ mol 2,3-dimethoxybenzaldehyd : homopiperonylamin hydroclorid (6a) = 1,1 : 1,0.
- Tác nhân kiềm hóa: Triethylamin.
51 - Dung môi: Toluen/Ethanol (tỷ lệ 9,0 : 1,0).
Từ các kết quả trên, chúng tôi đề xuất quy trình tổng hợp 2- (benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(2,3-dimethoxybenzyl)ethan-1-amin
hydrochlorid (31) từ homopiperonylamin hydroclorid (6a) ở quy mô 100 g/mẻ như sau:
Quy trình tổng hợp: 50,2 g (C2H5)3N (0,50 mol) được thêm vào hỗn dịch của 100,0 g 6a (0,50 mol) và 90,0 g 2,3-dimethoxybenzaldehyd (0,55 mol) trong hỗn hợp dung môi toluen (270,0 ml) và ethanol (30,0 ml), đun hồi lưu trong 1h. Thêm vào khối phản ứng 3,0 g KOH, tiếp tục đun hồi lưu trong 2h. Sau đó thêm từ từ 38,0 g NaBH4 (0,50 mol) vào hỗn hợp phản ứng và khuấy trộn trong 30 phút. Hỗn hợp phản ứng sau đó được cô đặc dưới áp suất giảm và phần còn lại được thêm hỗn hợp CH2Cl2:H2O (200,0 ml, 1:1). Pha hữu cơ sau đó được tách ra còn pha nước được chiết với CH2Cl2 (3x100,0 ml).
Dịch chiết hữu cơ sau đó được gộp lại, làm khô với Na2SO4, lọc và bốc hơi dưới áp suất giảm. Cắn sau đó được hòa tan trong 100,0 ml ethanol và thêm dung dịch HCl (36,5%) từ từ cho đến pH = 1-2. Hỗn hợp sau đó được bổ sung 150,0 ml IPA, 75,0 ml diethyl ether và giữ trong tủ lạnh qua đêm. Tinh thể sau đó được thu lại bằng cách lọc dưới áp suất giảm và thu được sản phẩm mong muốn.
Tiến hành lặp lại quy trình 3 lần ta thu được kết quả như trên bảng 3.19.
Bảng 3.19. Kết quả đánh giá độ lặp lại của quy trình tổng hợp chất 31
STT Hợp chất 6a (g)
Hợp chất aldehyd (g)
NaBH4
(g)
Khối lượng 31 (g)
Hiệu suất
(%) tonc (oC)
1 100,0 90,0 38,0 154,3 88,45 85,5 – 88,0
2 100,0 90,0 38,0 155,1 88,91 86,0 – 88,2
3 100,0 90,0 38,0 153,7 88,11 86,2 – 88,1
TB 100,0 90,0 38,0 154,36 88,49
52
Nhận xét: Từ bảng 3.19 cho thấy quá trình tổng hợp chất 31 từ homopiperonylamin hydroclorid (6a) cho hiệu suất ổn định (88,49%) ở quy mô 100 g/mẻ.
3.3.4. Tổng hợp berberin (1) từ 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(2,3- dimethoxybenzyl)ethan-1-amin hydrochlorid (31)
Sơ đồ phản ứng:
Sau khi tiến hành các thí nghiệm khảo sát ở mục 3.1.4, chúng tôi đã rút ra được các điều kiện thích hợp để tổng hợp berberin (1) từ 2- (benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(2,3-dimethoxybenzyl)ethanamin hydrochlorid (31) có hiệu suất cao và đạt tiêu chuẩn:
- Tỷ lệ mol glyoxal : hợp chất 31 = 2,5 : 1,0.
- Thời gian phản ứng sau khi thêm hợp chất 31: 2h.
Từ các kết quả trên, chúng tôi đề xuất quy trình tổng hợp berberin (1) từ 2- (benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(2,3-dimethoxybenzyl)ethan-1-amin
hydrochlorid (31) ở quy mô 100 g/mẻ như sau:
Quy trình tổng hợp
Thêm vào bình cầu khô dung tích 1000 ml: 145,0 ml anhydrid acetic (1,53 mol); 395,0 ml acid acetic (6,85 mol); 58,0 g CuCl2 (0,43 mol); 34,0 g NaCl (0,58 mol) đã được làm nóng tới 80 – 90oC. Thêm từ từ 86,0 ml glyoxal 40% (0,70 mol) vào hỗn hợp phản ứng, đun hồi lưu trong 20 phút, sau đó làm lạnh bình phản ứng xuống dưới 90oC và thêm từ từ 100,0 g 31 (0,28 mol) vào hỗn hợp phản ứng, đun hồi lưu trong 2h (112 – 114oC). Acid acetic sau đấy được loại bỏ khỏi hỗn hợp phản ứng bằng cách cất quay dưới áp suất giảm
53
(còn lại khoảng 110,0 ml), sau đó thêm khoảng 220 ml nước và duy trì nhiệt độ 80oC khuấy trộn trong 20 phút rồi lọc nóng thu tủa ngay lập tức. Tủa sau đó được đưa vào bình cầu 500 ml và pha loãng trong 200,0 ml nước cất, sục 27,0 g khí amoniac (1,57 mol) duy trì ở 25 – 30oC trong 2,5h. Lọc lấy dịch, rửa 2 lần với 250,0 ml nước lạnh. Thêm vào dịch lọc 200,0 ml HCl đặc, để kết tinh qua đêm. Lọc lấy tủa, tẩy màu bằng than hoạt và kết tinh lại trong ethanol 96%, sấy khô thu được berberin clorid.
Tiến hành lặp lại quy trình 3 lần ta thu được kết quả như trên bảng 3.20.
Bảng 3.20. Kết quả đánh giá độ lặp lại của quy trình tổng hợp chất 1
STT Hợp chất 31 (g)
Glyoxal (ml)
KL chất 1 (g)
Hiệu suất
(%) tonc (oC)
1 100,0 144,0 68,75 65,05 191,0 – 193,0
2 100,0 144,0 69,24 65,51 191,5 – 192,5
3 100,0 144,0 68,42 64,73 191,5 – 193,0
TB 100,0 144,0 68,80 65,10
Nhận xét: Từ bảng 3.20 cho thấy quá trình tổng hợp chất 1 từ 31 cho hiệu suất ổn định (65,10%) ở quy mô 100 g/mẻ.