4.1.1. Tổng hợp 3,4-methylendioxy-β-nitrostyren (61) từ piperonal
Phản ứng ngưng tụ giữa piperonal và nitromethan có cơ chế tương tự phản ứng aldol hóa kèm theo quá trình tách loại một phân tử nước. Sử dụng tác nhân amoni acetat có ưu điểm là ít tạo sản phẩm phụ, nhưng phản ứng cần tiến hành ở nhiệt độ sôi của acid acetic (khoảng 120oC) và hiệu suất thu được không cao (70% theo tài liệu [23]). Nhiệt độ cao hơn 120oC sẽ làm cho khối phản ứng trở nên keo nhầy dẫn đến rất khó xử lý. Qua khảo sát thực tế, chúng tôi chỉ thu được hiệu suất 60,6% theo phương pháp này. Khi thay amoni
acetat bằng base mạnh (NaOH), chúng tôi đã nâng được hiệu suất lên 86,3% ở quy mô 1,0 g/mẻ. Cơ chế phản ứng aldol hóa tạo sản phẩm (61) như trên hình 4.1 [31], [71]:
Hình 4.1. Cơ chế phản ứng ngưng tụ piperonal và nitromethan
Phản ứng ngưng tụ gồm 2 giai đoạn: giai đoạn cộng hợp aldol thu được 61a, và giai đoạn loại nước tạo sản phẩm nitrostyren 61. Sự tạo thành muối 61a thể hiện ở việc dung dịch chuyển sang màu trắng đục và thời gian đảm bảo quá trình này diễn ra hoàn toàn là khoảng 40 phút dưới sự khuấy trộn mạnh. Khi phá hủy muối 61a bằng dung dịch HCl 4% cần phải pha loãng
64
muối này bằng nước lạnh, đảm bảo nhiệt độ dung dịch không quá 10oC và phải cho nhanh vào acid, kết hợp với khuấy trộn mạnh để tránh hình thành sản phẩm phụ 61b (dạng dầu màu vàng). Nếu tiến hành theo thứ tự ngược (cho acid vào dung dịch 61a) thì không xảy ra quá trình loại nước tạo alken mà hầu như chỉ tạo alcol 61b [24]. Điều này có thể giải thích do quá trình tạo sản phẩm 61b từ 61a là quá trình thuận nghịch, 61b trong môi trường kiềm sẽ chuyển lại thành 61a còn trong môi trường acid sẽ loại nước tạo sản phẩm 61.
Do đó, ta phải cho nhanh dung dịch chứa 61a vào dung dịch acid mà không làm ngược lại để tăng tạo sản phẩm 61, tránh hình thành sản phẩm phụ 61b.
Khi nâng cấp quy trình tổng hợp ở quy mô 150 g/mẻ, chúng tôi thu được sản phẩm 61 với hiệu suất ổn định (86,1%) với thời gian tiến hành ngắn. Do đó, phương pháp này thích hợp để nâng cấp ở quy mô lớn hơn.
4.1.2. Tổng hợp homopiperonylamin hydroclorid (6a) từ 61
Quá trình khử hóa nitrostyren (61) thu được 6a trải qua 3 giai đoạn (Hình 4.2): Giai đoạn (1): Quá trình cộng H- vào liên kết đôi tạo 61c; Giai đoạn (2): Quá trình khử hóa nhóm nitro của 61c bằng NaBH4 có mặt xúc tác;
Giai đoạn (3): Quá trình tạo muối 6a từ 6.
Hình 4.2. Quá trình khử hóa nitrostyren 61 thành muối amin 6a
Để khử hóa các nitrostyren thành amin, thông thường sử dụng tác nhân LiAlH4 trong THF hoặc ether khan. Nhược điểm của tác nhân này là đắt tiền, dễ bị phân hủy bởi ẩm (cần tiến hành trong điều kiện khan) và dễ gây cháy nổ khi nâng cấp. Các nitrostyren cũng có thể được khử hóa bằng các kim loại như Fe, Zn, Sn trong môi trường acid (HCl, AcOH), tuy nhiên phản ứng thường khó kiểm soát khi tiến hành, cho hiệu suất thấp và khó loại bỏ cation
65
kim loại. Khi sử dụng NaBH4 để khử hóa các nitrostyren cần tiến hành với sự có mặt của các xúc tác acid Lewis như BF3.OEt2, trimethylsilyl clorid (TMSCl), AlCl3 khan, NiCl2.6H2O, CuSO4.5H2O, CuCl2...[56]. Ưu điểm của tác nhân khử này: sẵn có, rẻ tiền, ít bị phân hủy bởi nước và alcol. Trong nghiên cứu này chúng tôi sử dụng 2 hệ là NaBH4/NiCl2 [62] và NaBH4/CuCl2
[94] để khử hóa nitrostyren 61 thành amin 6 trải qua 2 giai đoạn
Giai đoạn (1): Quá trình khử liên kết đôi bằng NaBH4 dựa trên cơ chế vận chuyển ion H-. Cơ chế chi tiết được thể hiện trên sơ đồ hình 4.3 [22]
Hình 4.3. Cơ chế phản ứng khử nối đôi trong phân tử 61 bằng NaBH4
Quá trình hình thành sản phẩm 61c có thể nhận thấy khi màu vàng của nguyên liệu 61 mất dần và kết thúc khi khối phản ứng chuyển hoàn toàn từ màu vàng sang trắng.
Giai đoạn (2): Quá trình khử hóa nitro 61c bằng NaBH4 có mặt xúc tác Nhận thấy khi sử dụng đơn độc NaBH4 phản ứng chỉ dừng ở giai đoạn 1, do đó để khử hóa được nhóm nitro 61c cần phải sử dụng thêm xúc tác. Kết quả cho thấy, khi khử hóa 61 bằng tác nhân NaBH4/NiCl2 thì lượng muối NiCl2 sử dụng nhiều (2,0 eq.) đồng thời phản ứng tỏa nhiệt mạnh dẫn đến khó kiểm soát lượng khí H2 sinh ra. Ngoài ra, quá trình tinh chế sản phẩm khá phức tạp do sử dụng quá trình chiết tách với dung môi chứa clor, hiệu suất chưa cao (75%). Chính vì vậy, chúng tôi không lựa chọn tác nhân này để tiếp tục nâng cấp. Sử dụng tác nhân NaBH4/CuCl2 thay cho NaBH4/NiCl2 cho thấy nhiều ưu điểm: lượng muối đồng sử dụng ít hơn (0,1 eq.), phản ứng dễ kiểm soát nhiệt độ, môi trường tiến hành có nước, hạn chế được khả năng cháy nổ
66
của khí H2 sinh ra. Khi chúng tôi thay thế CuCl2 bằng NiCl2 ở cùng tỉ lệ (0,1 eq.) thì phản ứng khử tạo amin 6 cho hiệu suất không cao (40%). Do đó, chúng tôi lựa chọn hệ NaBH4/CuCl2 để nâng cấp quy mô tổng hợp chất 6. Khi nâng cấp ở quy mô 165,0 g/mẻ cần chú ý chia NaBH4 thành 2 phần: ban đầu sử dụng 5,0 eq. NaBH4 để tạo 61c, sau đó bổ sung tiếp 3,5 eq. NaBH4 và thêm dung dịch CuCl2 2M để tránh lượng NaBH4 bị phân hủy, gây mất tác nhân.
Đồng thời cần sục khí trơ để đảm bảo tránh tiếp xúc với oxy và hơi nước trong không khí làm mất hoạt tính xúc tác [15], [16]. Quá trình khử nhóm NO2 thành amin của hệ tác nhân NaBH4/Cu2+ [94] được nhiều nhóm tác giả nghiên cứu thành công tuy nhiên cơ chế phản ứng chưa rõ ràng. Do sản phẩm homopiperonyl amin (6) rất dễ bị oxy hóa nên chúng tôi đã chuyển về dạng muối clorid (6a) nhằm tăng độ ổn định, thuận lợi hơn trong bảo quản và đánh giá các thông số vật lý. Ngoài ra, việc tinh chế muối amin 6a được chúng tôi thực hiện với dung dịch nước HCl 36,5% (thay vì sử dụng HCl khí trong alcol). Những cải tiến này thu được sản phẩm 6a với hiệu suất ổn định 91,1%
khi nâng cấp quy trình ở quy mô 165,0 g/mẻ.
4.1.3 Tổng hợp 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(2,3-dimethoxybenzyl)ethan- 1-amin hydrochlorid (31) từ homopiperonylamin hydroclorid (6a)
Phản ứng tổng hợp 31 từ homopiperonylamin hydroclorid (6a) trải qua các giai đoạn ngưng tụ tạo imin (1) sau đó khử imin thành amin (2) và tạo muối (3). Sơ đồ tóm tắt và chi tiết cơ chế phản ứng được thể hiện trên hình 4.4:
67
Hình 4.4. Cơ chế phản ứng hình thành 31 từ (6a) Giai đoạn 1: Ngưng tụ tạo imin
Đây là giai đoạn quan trọng nhất quyết định hiệu suất của phản ứng. Phản ứng trải qua giai đoạn hình thành trung gian carbinolamin (6b) là một alcol.
Như vậy, để phản ứng diễn ra với hiệu suất cao cần tăng cường quá trình tách nước khỏi 6b giúp hình thành imin 6c. Do dạng amin bazơ của 6a là dạng lỏng nên nhiều tài liệu [82], [83], [88], [102], [103] đều sử dụng phương pháp loại nước bằng cách đun nóng trực tiếp 2 chất phản ứng đến nhiệt độ 100- 105oC ở áp suất thường hoặc 70-80oC ở áp suất giảm mà không sử dụng dung môi. Tuy nhiên, thực tế chúng tôi tiến hành theo cách trên hiệu suất thu được rất thấp (khoảng 40 - 55%). Vì dạng muối amin 6a là thể rắn nên chúng tôi sử dụng kiềm để chuyển 6a về dạng amin bazơ (6). Để loại nước khỏi 6b theo tài liệu [36] ta có thể dùng xúc tác acid, bazơ hoặc điều kiện nhiệt độ. Tuy nhiên, do amin 6 khá nhạy cảm với acid, chỉ một số ít xúc tác bazơ mới có khả năng
68
loại được nước nên chúng tôi lựa chọn tách nước khỏi 6b bằng cách sử dụng nhiệt độ. Trong phản ứng này chúng tôi lựa chọn dung môi là hỗn hợp toluen và ethanol (9:1) đun hồi lưu, kết hợp với dụng cụ Soxhlet để loại nước khỏi khối phản ứng.
Quá trình hình thành imin cũng chịu ảnh hưởng rất lớn của pH môi trường.
Nếu pH quá thấp (pH<1) imin sẽ không hình thành, pH acid (pH<3) cũng sẽ ảnh hưởng tới mật độ electron trên nguyên tử N của amin 6 [21], [36]. Do đó, để đảm bảo phản ứng thuận lợi môi trường phản ứng được giữ ở pH = 9-10 bằng cách bổ sung thêm KOH.
Giai đoạn 2: Khử imin
Cơ chế phản ứng khử imin bằng NaBH4 là cơ chế vận chuyển ion H- tương tự phản ứng khử hợp chất 61 thành 61c. Hợp chất imin được cộng hợp H- vào nối đôi tạo sản phẩm là amin bậc hai. Do khả năng khử của NaBH4
trong dung môi toluen kém nên hỗn hợp phản ứng chứa imin cần cất loại toluen, bổ sung methanol sau đó mới cho thêm NaBH4 để khử hóa.
Giai đoạn 3: Tạo muối
Do sản phẩm thu được là amin bậc hai rất dễ bị oxy hóa nên để thuận lợi trong quá trình bảo quản amin được đưa về dạng muối clorid tương tự như phản ứng tạo hợp chất 6a, sử dụng dung dịch HCl trong methanol hoặc ethanol rồi để kết tinh thu được sản phẩm 31 [88], [102], [103].
Nhận xét: Những cải tiến này thu được sản phẩm 31 với hiệu suất ổn định 88,49% khi nâng cấp quy trình ở quy mô 100,0 g/mẻ.
4.1.4. Tổng hợp berberin (1) từ 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-(2,3- dimethoxybenzyl)ethan-1-amin hydrochlorid (31)
Cơ chế phản ứng tổng hợp berberin từ 31 được đề xuất gồm các giai đoạn ngưng tụ, đóng vòng, oxy hóa, tạo muối. Cơ chế phản ứng như hình 4.5:
69
Hình 4.5. Cơ chế phản ứng hình thành berberin (1) từ 31 Giai đoạn 1: Giai đoạn ngưng tụ và đóng vòng
Giai đoạn này trải qua nhiều bước trung gian, kết thúc khi hình thành sản phẩm 1a. Quá trình ngưng tụ có cơ chế tương tự phản ứng ngưng tụ tạo imin như hình 4.4. Giai đoạn đóng vòng bản chất là phản ứng thế electrophil SE vào nhân thơm. Để hiệu suất hình thành 1a là tốt nhất phụ thuộc vào pH của môi trường và quá trình loại nước giúp tăng tạo 1a. Nước có thể được loại bằng cách làm bốc hơi ở nhiệt độ cao (>100oC), tuy nhiên thời gian thường kéo dài và quá trình loại nước thường không triệt để do nước có thể bị hấp phụ trong lòng khối phản ứng như phương pháp 1 mục 3.1.4.
70
Theo phương pháp nhóm nghiên cứu tiến hành, pH của môi trường nên duy trì trong khoảng (pH = 3-4), điều này đảm bảo cung cấp H+ xúc tác phản ứng ngưng tụ xảy ra. Ngoài ra, khoảng pH trên còn giúp quá trình loại nước tạo 1a dễ dàng, đồng thời ít ảnh hưởng tới cặp điện tử của N trong hợp chất 31 [36]. Bên cạnh đó, chúng tôi sử dụng bộ dụng cụ cất loại nước Soxhlet ở nhiệt độ hồi lưu của dung môi acid acetic (112 - 114oC) giúp quá trình loại nước được triệt để, tăng tạo sản phẩm 1a.
Giai đoạn 2: Oxy hóa, tạo muối
Giai đoạn oxy hóa có thể diễn ra theo một chuỗi quá trình trong đó có tạo sản phẩm trung gian là một cation gốc [51]. Sản phẩm thu được sau quá trình là dạng muối phức của đồng và berberin. Để tinh chế thu được berberin cần loại đồng ra khỏi phức này. Để loại đồng tài liệu [82], [88], [103] sử dụng phương pháp chuyển qua lại giữa dạng muối và dạng bazơ của berberin. Để phá vỡ liên kết này nhóm nghiên cứu sử dụng amoniac nhằm cạnh tranh tạo phức với đồng, berberin được tách ra dưới dạng hydroxyd và được thêm HCl tạo sản phẩm berberin clorid (1).