1.2. Giới thiệu một số phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân
1.2.5. Phản ứng Hantzsch tổng hợp pyridin
Là phản ứng ngưng tụ giữa 1 đương lượng andehit ví dụ như HCHO, 2 đương lượng β-xeton este và amoni axetat (amoniac).
Phản ứng xảy ra trong môi trường nước hoặc dung môi với sự có mặt của xúc tác. Giai đoạn đầu tiên của phản ứng tạo thành sản phẩm chứa nhân dihidropyridin (DHP)- hiện tại đƣợc sử dụng trong dƣợc phẩm nhƣ các thuốc chẹn kênh canxi, chống suy tim sung huyết (Nifedipin hay Nimodipino…). Giai đoạn sau là quá trình oxy hóa từ vòng dihidropyridin sang vòng pyridin.
Sơ đồ 1.15. Phản ứng Hanztsch
Do có sự giống nhau giữa các chất tham gia trong hai phản ứng Hanztsch và Biginelli nên luôn tồn tại sự canh tranh về chiều hướng hình thành sản phẩm trong hệ hỗn hợp phản ứng. Để hình thành sản phẩm trong phản ứng Biginelli, urê sẽ ngƣng tụ với andehit và β-xeton este để tạo thành sản phẩm DHPM. Nhƣng bên cạnh đó, urê cũng có thể phân ly thành muối amoni hoặc amoniac trong môi trường axit hoặc bazơ và tham gia vào phản ứng Hanztsch. Nếu qúa trình ngƣng tụ của urê với andehit và các thành phần 1,3-dicacbonyl xảy ra chậm hơn so với sự phân ly urê thì phản ứng Hanztsch sẽ diễn ra chiếm ƣu thế hơn phản ứng Biginelli [14].
Theo nghiên cứu của các nhà khoa học Iran, chúng ta có thể điều khiển chiều hướng hình thành sản phẩm theo kiểu của Hanztsch hay Biginelli một cách tùy ý
Sơ đồ 1.16. Chọn lọc Hanztsch/Biginelli bởi xúc tác ZnO
Phản ứng Biginelli xảy ra ở 60oC trong điều kiện không có dung môi, trong khi phản ứng Hantzsch xảy ra trong nước ở 120-140oC hoặc được chiếu xạ vi sóng sử dụng 5% mol nano ZnO hoặc 10% mol ZnO.
Bên cạnh đó, tính chọn lọc giữa phản ứng Hanztsch và phản ứng Biginelli cũng đƣợc thay đổi khi sử dụng triphenylphotphin làm xúc tác [8]. Trong đó, phản ứng Hanztsch đƣợc chiếm ƣu thế gần nhƣ tuyệt đối. Sản phẩm dihidropyridin đạt hiệu suất lên tới 94% khi hàm lƣợng xúc tác là 20%.
Sơ đồ 1.17. Phản ứng Hanztsch- xúc tác triphenylphotphin
Nghiên cứu của Krishnamoorthy cũng chỉ ra rằng, axit melamin trisunfonic khi đƣợc sử dụng làm xúc tác có khả năng làm tăng hiệu suất trong phản ứng Hanztsch lên 94% cùng với quá trình tinh chế sản phẩm hết sức đơn giản. Báo cáo nghiên cứu quá trình ngƣng tụ giữa andehit, dimedon, malononotrin và amoni axetat
tạo các dẫn xuất 2-amino-4-phenyl-3-xyano-7,7-dimetyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8- hexahydroquinolin với hiệu suất cao trong điều kiện không có mặt dung môi [23].
Phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân đang đóng một vai trò ngày càng quan trọng trong hóa học tổ hợp. Hiện nay, phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân đƣợc coi là một công cụ hữu hiệu trong việc tổng hợp những phân tử có cấu trúc phức tạp, với sự đa dạng và phong phú về các nhóm chức, bởi chỉ bằng một quá trình từ các dẫn xuất đơn giản chứa nhóm cacbonyl, cacboxyl, amin hay xyan… chúng ta có thể thu đƣợc sản phẩm mong muốn. Bên cạnh đó, chúng tôi nhận thấy rằng các phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân thường tập trung vào sử dụng các chất ban đầu có chứa nhóm cacbonyl, các amin và các dẫn xuất có chứa nguyên tử hydro linh động (các nhóm CHn hoặc NHn… tại vị trí α của các nhóm cacbonyl hoặc axit cacboxylic), ví dụ nhƣ phản ứng Ugi đƣợc biểu diễn tại sơ đồ 1.1. Chính vì vậy, chúng tôi nhận thấy tiềm năng ứng dụng cao và hữu ích của phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân trên các tác nhân cơ bản ban đầu là các andehit hoặc xeton thơm.
1.3. Một số phản ứng ngưng tụ đa tác nhân sử dụng các dẫn xuất thơm chứa nhóm cacbonyl
Trong phần này chúng tôi trình bày một số kết quả nghiên cứu chính của những nhà khoa học nước ngoài về các phản ứng ngưng tụ đa tác nhân có sử dụng các andehit hoặc xeton thơm.
Phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân đầu tiên đƣợc đề cập đến vào năm 1850- tổng hợp Strecker- tổng hợp α-aminonitrin [7].
Sơ đồ 1.18. Phản ứng Strecker
Trên cơ sở đó đã có rất nhiều phản ứng đƣợc nghiên cứu và phát triển trên cơ sở ngƣng tụ đa tác nhân giữa andehit, amin và izoxyanit.
Nhóm nghiên cứu của Chao-Guo Yan từ trường Đại học (ĐH) Quảng Châu đã phát triển phản ứng ngƣng tụ bốn tác nhân từ andehit thơm, với malononitrin, arylamin và axetylendicacboxylat cho sản phẩm là các dẫn xuất dị vòng dihydropyridin. Một trong những ƣu điểm của phản ứng là sản phẩm thu đƣợc có sự đa dạng về nhóm thế và hiệu suất rất cao, từ 80%- 96% [21].
Sơ đồ 1.19. Tổng hợp dẫn xuất dị vòng dihidropyridin.
Dựa vào phản ứng ngƣng tụ giữa andehit và izoxyanit, Farideh M. và Mohamad B. T. từ trường Đại học Islamic Azad và Viện nghiên cứu Polime và Hoá dầu đã tổng hợp thành công những dẫn xuất 7H-phenaleno[1,2-b]furan-7-on, có cấu trúc tương đồng với hợp chất tự nhiên atroventin (68), một sản phẩm chuyển hoá của penicillium atrouenetum, đƣợc mô tả là có chức năng chống oxy hoá và chống ung thƣ [30].
Sơ đồ 1.20. Tổng hợp các dẫn xuất 7H-phenaleno[1,2-b]furan-7-on
Công bố của nhóm các nhà khoa học Mỹ do Stephen F. Martin đứng đầu, thuộc trường ĐH Texas at Austin đã cho thấy tiềm năng và vai trò của phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân nhƣ là một trong những công cụ nhiều hứa hẹn nhất trong tổng hợp đa dạng có định hướng các phân tử nhỏ dạng thuốc. Nhóm nghiên cứu đã ứng dụng thành công từ phản ứng ngƣng tụ của 4 tác nhân gồm amin, andehit, dẫn xuất cacboxyl và tác nhân nucleophin, từ đó tổng hợp đƣợc các hệ dị vòng khác nhau (sơ đồ 1.21a), trong đó có alkaloid (±) Roelactamin [19](sơ đồ 1.21b).
Sơ đồ 1.21a.Tổng hợp hệ dị vòng
Sơ đồ 1.21b. Tổng hợp Roelactamin
Nhằm tìm kiếm các ngân hàng các dẫn xuất có khả năng thể hiện hoạt tính
ĐH Shahid Beheshti (Iran) đã tổng hợp thành công các dẫn xuất mới chứa nhân benzo[g]chromen– các hợp chất chứa nhân chromen thường hứa hẹn khả năng thể hiện hoạt tính chống ung thƣ, kháng viêm, chống sốt rét.
Sơ đồ1.22. Tổng hợp các hợp chất chứa nhân chromen
Bằng phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân trên cơ sở andehit, nhƣng không sử dụng dẫn xuất amin, các nhà khoa học Anh là Kai Guo, Mark J. Thompson, Beining Chen từ Đại học Sheffield cũng đã nghiên cứu tối ứu hoá thành công quá trình tổng hợp dẫn xuất chứa bộ khung pyridin-3,5-dicacbonitrin, có trong rất nhiều các hoạt chất có hoạt tính sinh học cao. Phản ứng tạo hiệu suất cao (tới 80% theo sơ đồ 1.24- II) nếu lấy dƣ andehit và malononitrin (do chúng tạo thành sản phẩm trung gian là adduct Knoevenagel, tham gia vào quá trình chuyển hoá 1,4-dihydropyridin (88) thành (89)) hoặc có thể sử dụng xúc tác tetrabutylamonium hydroxit (TBAH) nhằm thúc đẩy quá trình oxy hoá (88) thành (89) [22].
Sơ đồ 1.23. Tổng hợp dẫn xuất chứa khung pyridin-3,5-dicacbonitrin
Phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân không chỉ đƣợc thực hiện trong pha lỏng, pha rắn mà còn được tiến hành dưới tác dụng của vi sóng (sơ đồ 1.24a), cho hiệu suất và độ chọn lọc hoá học cao hơn so với phương pháp thông thường (đun sôi hồi lưu hỗn hợp phản ứng trong etanol– sơ đồ 1.24b).
Sơ đồ 1.24a. Phản ứng dưới tác dụng vi sóng
Sơ đồ 1.24b. Phản ứng không chiếu xạ vi sóng
Đồng thời khi ứng dụng vi sóng vào phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân, nhóm nghiên cứu đã rút ngắn thời gian phản ứng xuống còn khoảng 21 phút so với 26 giờ theo phương pháp truyền thống [29].
Việc áp dụng vi sóng cũng đƣợc nhiều nhóm nghiên cứu thực hiện thành công, Petherr R. Andreana và cộng sự từ Đại học Wayne, Michigan, Hoa kỳ đã tiến hành tổng hợp thành công ngân hàng chất (dạng A, B, C) trên cơ sở phản ứng ngƣng tụ Ugi [34].
Sơ đồ 1.25. Tổng hợp ngân hàng chất dựa trên phản ứng Ugi
Tại khoa hóa- Đại học Tana, Ai Cập, các nhà nghiên cứu đã sử dụng phản ứng ngƣng tụ giữa 5-amino-1-phenyl-3-(pyridin-3-yl)-1H-pyrazol, andehit thơm và axit pyruvic trong điều kiện chiếu xạ vi sóng, tổng hợp thành công 4 dẫn xuất của pyrazolo[3,4-b]pyridin- đƣợc biết đến bởi hoạt tính kháng nấm và kháng khuẩn mạnh. Dưới tác dụng của năng lượng vi sóng, thời gian phản ứng được rút ngắn từ 6 giờ xuống 25 phút và hiệu suất phản ứng tăng lên tới 93% [28].
Sơ đồ 1.26. Tổng hợp dẫn xuất pyrazolo
Nhằm kiểm soát độ chọn lọc hoá học và chọn lọc lập thể trong các sản phẩm của phản ứng ngưng tụ đa tác nhân dưới tác dụng của vi sóng và sóng siêu âm, các nhà khoa học Đức và Ucraina đã cùng phối hợp nghiên cứu phản ứng trùng ngƣng giữa andehit, 5-aminopyrazol và dimedon trong các điều kiện khác nhau. Qua đó, nhận thấy nếu thực hiện phản ứng trong dung môi etanol, với xúc tác là trietylamin tại 150oC và dưới tác dụng của vi sóng sẽ thu được pyrazoloquinolinon (104) (theo phản ứng Hantzsch); cũng trong dung môi etanol nhưng tại nhiệt độ phòng và dưới tác dụng của sóng siêu âm sẽ thu đƣợc pyrazoloquinazolinon (105) (theo phản ứng Biginelli). Nếu thay thế trietylamin bằng xúc tác bazơ có tính nucleophin mạnh hơn nhƣ t-BuOK, sẽ thu đƣợc sản phẩm pyrazoloquinolizinon (106) [40].
Sơ đồ 1.27. Ảnh hưởng của vi sóng lên chọn lọc hóa học
Các nhà khoa học Đức thuộc Viện nghiên cứu Hoá sinh Thực vật Leibniz đã phát triển phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân trên cơ sở phản ứng Ugi nhằm tổng hợp ngân hàng các dẫn xuất đại dị vòng Oligoimine phục vụ cho các nghiên cứu của hoá học tổ hợp [24].
Sơ đồ1.28. Phản ứng Ugi tổng hợp các đại dị vòng
Trên cơ sở các ƣu điểm của phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân trong quá trình nghiên cứu và tổng hợp các hợp chất mới, với mục tiêu tìm kiếm các dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao, chúng tôi đề xuất đề tài nghiên cứu ứng dụng phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân vào tổng hợp những hệ dị vòng mới có chứa đồng thời vòng crao ete và các tiểu dị vòng sáu cạnh chứa nitơ. Phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân dựa trên chất ban đầu là dẫn xuất chứa nhóm cacbonyl (dixeton (110))
Mục tiêu nghiên cứu là phát triển và hoàn thiện các phương pháp tổng hợp các hệ dị vòng (111) dựa trên cơ sở phản ứng ngưng tụ đa tác nhân và hướng nghiên cứu này hoàn toàn khả thi.Với R là các nhóm thế khác nhau:
1.4. Cơ sở đề xuất ứng dụng phản ứng ngưng đa tác nhân để tổng hợp các hệ dị vòng azacrao ete
Có nhiều phương pháp tổng hợp hệ azacrao ete có tiểu dị vòng chứa nitơ đang đƣợc sử dụng hiện nay.
Y. Ishida và các đồng tác giả đề xuất quy trình tổng hợp các hợp chất imidazoloazacrao ete [45]. Hợp chất imidazoloazacrao có công thức (113) đƣợc tổng hợp từ hợp chất podand có công thức (112) bằng phản ứng đóng vòng nội phân tử khi được đun hồi lưu trong axetonitrin trong thời gian 20 ngày (hiệu suất 81–
89%).
Sơ đồ 1.29. Tổng hợp các imidazoloazacrao ete
Ngoài ra, Y. Aoki và các đồng tác giả cũng đề xuất quy trình tổng hợp hợp chất imidazoloazacrao ete (116) từ hợp chất phenytoin (114). Hợp chất phenytoin hiện là dƣợc chất chống co giật đƣợc dùng trong điều trị chứng động kinh, vì vậy
hợp chất azacrao ete (116) cũng hứa hẹn khả năng thể hiện hoạt tính sinh học cao [44].
Sơ đồ 1.30. Tổng hợp imidazoloazacrao ete từ phenytoin
Các dẫn xuất triazoloazacrao ete cũng đã đƣợc J.S.Bradshaw và các cộng sự tổng hợp [17, 18]. Tuy nhiên dẫn xuất có chứa nhân 1H-1,3,4-triazoliden (119, 120) đƣợc tổng hợp với hiệu suất chỉ nằm trong khoảng từ 16% đến 28%.
Sơ đồ 1.31.Tổng hợp các triazoloazacrao ete
Các dẫn xuất piridoazacrao ete (123) cũng đã đƣợc tổng hợp từ hợp chất bis- cloanhydrit và polyglycol bằng cách đun trong dung môi benzen. Phản ứng tổng hợp dẫn xuất azacrao có chứa nhân pyridin này đƣợc tiến hành trong thời gian 48 tiếng và hiệu suất phản ứng nằm trong khoảng từ 9% đến 90% phụ thuộc vào kích thước của vòng crao ete [41].
Sơ đồ 1.32. Phương pháp tổng hợp các piridoazacrao ete
Ngoài ra, các dẫn xuất thiazoloazacrao ete (128) cũng đã đƣợc tổng hợp từ diamin (124) qua nhiều giai đoạn trung gian. Các dẫn xuất thiazoloazacrao ete có tính chất của hệ π-donor và có nhiều ứng dụng trong vật lý kỹ thuật – tạo các muối hữu cơ có độ dẫn điện cao [12].
Sơ đồ 1.33. Tổng hợp các thiazoloazacrao ete
Nhằm tổng hợp hệ dị vòng chứa nhóm thế γ-piperidon mang hoạt tính sinh học mà chưa từng được tổng hợp ra trước đó, A. T. Soldatenkov, A. N. Levov, Lê Tuấn Anh đã sử dụng phản ứng ngƣng tụ giữa một diankylxeton nhƣ salixylic andehit cùng một hợp chất azacrao ete với sự có mặt của amoni axetat [4]. Phản ứng đạt 26% là một thành công bởi theo phương pháp của Pedersen thì quá trình tổng hợp này hiệu suất khá thấp.
Sơ đồ 1.34. Tổng hợp azacrao chứa nhóm γ-piperidon
Dẫn xuất đầu tiên của dibenzo(pehydrotriazino)-aza-14-crao-4-ete cũng đƣợc nhóm nghiên cứu tổng hợp thành công bằng việc ngƣng tụ giữa ba tác nhân là 1,5- bis(2-focmylphenoxy)-3-oxapentan, thiourê (hoặc guanidin)và amoni axetat dựa trên phản ứng Petrenko-Krittrenko [11]. Hiệu suất phản ứng của thí nghiệm với thiourê lên tới 73%.
Sơ đồ 1.35. Tổng hợp các dibenzo(pehydrotriazino)azacrao ete
Trong các tài liệu của nhóm nghiên cứu của giáo sƣ V.A. Popova thuộc phân viện Hàn lâm Khoa học Liên bang Nga đã khẳng định những kết quả thử hoạt tính sinh học- khả năng kháng vi khuẩn lao- của các dẫn xuất chứa nhóm crao ete [36, 37, 38, 39]. Tiến hành khảo sát sơ bộ các dẫn xuất azacrao etebằng chương trình PASS Online [47] cho thấy các hợp chất này có khả năng cao thể hiện hoạt tính sinh học thú vị (ví dụ nhƣ ức chế các enzym và có hoạt tính gây độc tế bào).
Hiện nay, việc nghiên cứu các phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân trên cơ sở các phản ứng Mannich, phản ứng Ugi, phản ứng Bigineli ... nhằm thu đƣợc thƣ viện các dẫn xuất mới với mục tiêu tìm kiếm các dẫn xuất có hoạt tính sinh học cao, cũng đã đƣợc thực hiện tại Viện Hóa học- Viện Hàn Lâm Khoa học Việt Nam; Khoa Hóa học- trường Đại học Khoa học Tự nhiên, Đại học Quốc gia Hà Nội; Bộ môn Hữu cơ, trường Đại học Dược Hà Nội... Tuy nhiên, các nghiên cứu này chủ yếu tổng hợp các dẫn xuất mạch thẳng, chƣa đề cập đến việc tạo ra các hệ dị vòng mới với sự đa dạng về nhóm chức và cấu tạo, ví dụ nhƣ các bis(areno)azacrao ete đã đề cập đến ở trên. Chính vì vậy việc lựa chọn nghiên cứu ứng dụng phản ứng ngƣng tụ đa tác nhân nhằm thu đƣợc các dẫn xuất azacrao ete có chứa đồng thời vòng crao và dị vòng gamma-arylpiridin là cần thiết và hứa hẹn nhiều khả năng thể hiện các hoạt tính sinh học hữu ích.