Các chất nhóm này đều là dẫn xuất của photpho hữu cơ, các chất này liên kết với cholinesterase ở vị trí cacbonyl của este, các enzim bị photphoryl hóa rất bền, khó bị thủy phân để phục hồi trở lại nên đòi hỏi cơ tổng hợpể phải tổng hợp lại cholinesterase mới.
Các chất phong tỏa cholinesterase loại photpho hữu cơ có công thức chung là:
P R1
R2
O
X
Trong đó R1, R2 là các ancoxy
X có thể là halogen, xianua, thioxianat, ancoxy, thiol, pyrophotphat.
Trong số các hợp chất loại này có isoflurophate (3-38) và echo thiophate (3-39) được dùng là thuốc nhỏ mắt chữa tăng nhãn áp còn các dẫn xuất khác chủ yếu được dùng làm thuốc trừ sâu (TEPP, parathion…) hoặc sử dụng làm hơi độc chiến tranh (tabun, sarin, soman).
P (H3C)2CHO
(H3C)2CHO
O
F
P C2H5O
C2H5O
O
SCH2CH2N(CH3)3I
3-38 isiflurophate
3-39
echothiophate iodide
Có thể giải phóng được các enzim bị các thuốc photpho hữu cơ phong tỏa bằng một số tác nhân nucleophin như hydroxyl amin (NH2OH), axit hydroxamic (R-CONH-OH) và oxim (R-CH=N-OH). Chất thường hay được sử dụng là muối clorua hay bromua của pralidoxime (3-40).
21
N CH3
HC N OH
X=Cl, I, CH3SO3
3.3.2. Các thuốc tác dụng trên hệ adrenegic
Hệ adrenegic là hệ hậu hạch giao cảm, giải phóng chất trung gian hóa học gọi chung là catecholamin. Các catecholamin gồm có adrenaline (được sản xuất chủ yếu ở tủy thượng thận), noradrenaline (được tạo ra ở các đâu mút các sợi giao cảm) và dopamine (ở một số vùng trên thần kinh trung ương).
3.3.2.1. Chuyển hóa của catecholamin
Các catecholamine được sản xuất chủ yếu các tế bào ưa chrom của tuyến tuỷ thượng thận và các sợi hậu hạch của hệ thống thần kinh giao cảm. Dopamine tác động như một chất dẫn truyền thần kinh (neurotransmitter) ở hệ thống thần kinh trung ương, được sản xuất trong thân các tế bào thần kinh ở vùng của thân não. Các catecholamine được sinh tổng hợp từ L- tyrosine và L-phenylalanine theo con đường sau:
Tyrosine → L-DOPA → Dopamine → Noradrenaline → Adrenaline
Các phản ứng trên được xúc tác bởi các enzyme sau: (1) tyrosine hydroxylase, (2) L-amino acid decarrboxylase, (3) dopamine-β-hydroxylase và (4) phenylethanolamine-N-
methyltransferase.
Các catecholamine trong cơ thể được thoái hoá thành metaadrenaline và metanoradrenaline cuối cùng thành vanillylmandelic acid (VMA) nhờ xúc tác của các enzyme catechol-O- methyltransferase (COMT) và monoaminooxidase (MAO) để được bài xuất ra nước tiểu.
Vai trò chính của catecholamines là giúp cơ thể thích ứng với stress cấp tính và mạn tính.
Adrenaline chủ yếu ảnh hưởng đến các cơ tim và chuyển hóa, trong khi noradrenaline hoạt động như một chất gây co mạch (vasoconstrictor) ở các động mạch ngoại vi. Các
catecholamine có tác dụng làm tăng nhịp tim, huyết áp, nhịp thở, trương lực cơ và tăng cảm giác trí tuệ. Chúng cũng làm giảm khối lượng máu đến da và làm tăng lượng máu đến các cơ quan nội tạng chính như não, tim và thận.
22
CH2 C COOH H NH2
CH2 C COOH H NH2
OH
CH2 C COOH H NH2
OH OH
CH2 C H H NH2
OH OH
HC CH2 NH2 OH
OH
OH HC
CH2 NH
OH OH
OH
Phehidroxilaza Tyhidroxilaza
DOPA- decarboxilasea
L-Phenylalanin
L-tyrozin
3,4-dihidroxi-phenylalanin (DOPA) dopamine (DA)
Noradrenaline (NA)
dopaminhidroxilase
PEA-N-metyltransferase
HC COOH OH
OH
OH
HC CH2 HN
OH
OCH3
OH
HC CH2 OH OH
OCH3
OH HC
COOH OH
OCH3
OH
CH3
CH3
MAO
MAO
COMT
COMT
adrenaline (A) epinefrin
axit 3,4-dihidroxi- -mandulic
3-metoxi-4-hidroxi- phenylglicol
MHPG
3-metoxi-4-hidroxi mandulic
(VMA)
metanefrin
3.3.2.2. Thuốc cường hệ adrenegic (kích thích hệ adrenegic)
Là những thuốc có tác dụng giống adrenalin và noradrenalin , kích thích hậu hạch giao cảm nên còn gọi là thuốc cường giao cảm. Theo cơ chế tác dụng có thể chia các thuốc này làm hai loại:
• Loại tác dụng trực tiếp trên các receptor adrenergic sau xinap như adrenalin, noradrenalin, isoproterenol, phenylephrin
• Loại tác dụng gián tiếp do kích thích các receptor trước xinap, làm giải phóng catecholamin nội sinh như tyramin (không dùng trong điều trị), ephedrin, amphetamin và
23 phenyl - ethyl- amin. Khi dùng reserpin làm cạn dự trữ catecholamin thì tác dụng của các thuốc đó sẽ giảm đi. Trong nhóm này, một số thuốc có tác dụng kích thích thần kinh trung ương theo cơ chế chưa hoàn toàn biết rõ (như ephedrin, amphetamin), reserpin không ảnh hưởng đến tác dụng này; hoặc ức chế mono - amin- oxydase (MAOI), làm vững bền catecholamin.
Còn theo vị trí tác dụng trên các loại receptor thì phân thành bốn loại sau: loại tác dụng cả trên receptor và , loại tác dụng trên receptor , tác dụng trên receptor , thuốc cường giao cảm gián tiếp.