CHƯƠNG 6. THUỐC TÁC DỤNG TỚI CÁC CƠ QUAN TẠO MÁU VÀ TỚI MÁU 6.1. Vai trò sinh học của máu
6.4. Các thuốc tác dụng đến đông máu
6.4.2. Cơ chế đông máu
156 Đông máu là một quá trình lí hoá phức tạp gồm nhiều phản ứng liên tiếp với sự tham gia của 13 yếu tố. Theo quy ước quốc tế, các yếu tố đông máu được đánh số La Mã từ I đến XIII , như bảng sau:
Các yếu tố
Tên gọi và vai trò
I Fibrinozen, là một loại globulin, do gan tổng hợp đưa vào máu
II Protrombin, là 1 protein huyết tương do gan sinh ra. Sự tổng hợp protrombin liên quan chặt chẽ đến sự hấp thụ vitamin K. Nếu rối loạn hấp thụ vitamin K ở đường tiêu hóa sẽ dẫn đến giảm protrombin.
III Tromboplastin - enzim tạo ra khi tiểu cầu bị vỡ, hoặc mô bị tổn thương IV Ion Ca++ có trong huyết tương, có tác dụng hoạt hóa protrombin
V Proaccelerin, một loại globulin, do gan sinh ra, làm tăng tốc độ đông máu VI Dạng hoạt hoá của yếu tố V
VII Proconvectin, yếu tố xúc tiến tạo Trombin
VIII Yếu tố chống chảy máu A, có trong huyết tương, có vai trò quan trọng trong sự tạo thành tromboplastin nội sinh. Nếu thiếu yếu tố này, máu vẫn đông nhưng cục máu mềm, dễ di động.
IX Yếu tố chống chảy máu B, cũng là 1 protein huyết tương, cần cho sự tạo thành tromboplastin.
X Yếu tố stuart, có trong huyết tương, do gan sinh ra tương đối bền vững có tác dụng trong sự tạo thành tromboplastin và chuyển protrombin thành trombin.
XI Protromboplastin - có sẵn trong huyết tương, có vai trò tập trung tiểu cầu XII Yếu tố hageman, có trong huyết tương, có tác dụng hoạt hoá sự đông máu
XIII Yếu tố ổn định fibin, có sẵn trong huyết tương, có tác dụng củng cố sợi fibrin thêm vững chắc.
Đông máu là một quá trình phức tạp và thể chia thành 3 giai đoạn chính:
+ Giai đoạn 1. Hình thành và giải phóng Tromboplastin nội sinh và ngoại sinh hoạt động (hay trombokinaza), với sự tham gia của các yếu tố IV, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII.
157 Khi tổ chức bị tổn thương, tiểu cầu chạm vào mép vết thương, bị vỡ ra, giải phóng Tromboplastin chưa hoạt động (là Tromboplastin nội sinh)
Mặt khác, các mô ở bờ vết thương cũng giải phóng ra Tromboplastin (gọi là Tromboplastin ngoại sinh)
Các tromboplastin này dưới tác dụng của các ion Ca2+ và protein trong huyết tương, được biến đổi thành trombokinaza (là dạng Tromboplastin hoạt động)
+ Giai đoạn 2. Hoạt hoá protrombin thành trombin
Nhờ sự tham gia của yếu tố V, tromboplastin dạng hoạt hoá. Dưới tác dụng của tromboplastin hoạt động và các yếu tố V, VIII, IX, XII, vitamin K, protrombin do gan tiết ra ở dạng chưa hoạt động, được biến đổi thành trombin hoạt động (yếu tố V được hoạt hóa thành accelerin, tác dụng với tromboplastin thành protrombinaza. Enzim này biến protrombin thành trombin dạng hoạt động)
+ Giai đoạn 3. Tạo thành sợi fibrin
Dưới tác dụng của trombin và các yếu tố IV, XIII, chất fibrinozen ở dạng hoà tan liên kết lại với nhau thành các sợi mảnh fibrin (sợi tơ huyết). Các sợi tơ huyết đan xen vào nhau thành mạng lưới, quấn lấy các tế bào máu thành cục máu, bít kin lỗ vết thương. Sau khi hình thành một thời gian, cục máu sẽ co lại và trên mặt cục máu đông sẽ có dịch trong, màu vàng nhạt, đó là huyết thanh. Huyết thanh là huyết tương bị lấy đi fibrinogen cùng với một số yếu tố đông máu khác.
6.4.3. Các thuốc làm đông máu
Có hai loại: đông máu toàn thân và đông máu tại chỗ 6.4.3.1. Thuốc làm đông máu toàn thân
1. Nhóm vitamin K
Vitamin K là một cái tên tập hợp mà bản thân nó bao gồm các dẫn xuất của naphtoquinon có tác dụng làm giảm khả năng chảy máu. Trong số đó thì vitamin K1 (2- metyl-3-phityl-1,4-naphtoquinon) là có ý nghĩa hơn cả.
Vitamin K sử dụng trong làm đông máu có ba dạng:
- Vitamin K1 (phytomenadionen (6-5), phylloquinon) có nguồn gốc thực vật.
- Vitamin K2 (menaquinon (6-6)) do vi khuẩn gram âm đường ruột tổng hợp.
158 - Vitamin K3 (menadion (6-7)) có nguồn gốc tổng hợp.
Vitamin K tan trong lipid, nhưng riêng vitamin K3 ở dạng muối natribisulfit hoặc muối tetra natri tan trong nước vào cơ thể bị chuyển hóa thành vitamin K3.
CH3 CH3 CH3 CH3
CH3
O O
CH3
6-5 phytomenadione
CH3 CH3 CH3 CH3
CH3
O O
CH3 6-6
menaquinone
O O
CH3 6-7
menadione
Vai trò sinh lý: Vitamin K giúp cho gan tổng hợp các yếu tố đông máu như prothrombin (II), VII, IX và X.
Dấu hiệu của sự thiếu hụt: Nhu cầu hàng ngày khoảng 1àg/kg. Khi thiếu hụt sẽ xuất hiện bầm máu dưới da, chảy máu đường tiêu hóa, răng miệng, đái ra máu, chảy máu trong sọ.
Dược động học: Vitamin K tan trong dầu, khi hấp thu cần có mặt của acid mật. Loại tan trong dầu thông qua hệ bạch huyết vào máu, còn dạng tan trong nước hấp thu đi trực tiếp vào máu. Vitamin K1 được hấp thu nhờ vận chuyển tích cực còn K2, K3 được hấp thu nhờ
159 khuyếch tán thụ động. Sau hấp thu vitamin K1 tập trung nhiều ở gan và bị chuyển hóa nhanh thành chất có cực thải ra ngoài theo phân và nước tiểu.
Độc tính: Mặc dù có phạm vi điều trị rộng, nhưng có thể gặp thiếu máu tan máu và chết do vàng da tan máu ở trẻ dưới 30 tháng tuổi dùng vitamin K3. Vitamin K3 còn gây kích ứng da, đường hô hấp, gây đái albumin, gây nôn và có thể gây tan máu ở người thiếu G6PD.
* Tổng hợp vitamin K:
Vitamin K1 (phylloquinone (6-5)) ngoài việc chiết xuất từ các loại rau xanh thì vào những năm 1939, người ta cũng đã tổng hợp nó từ 2-metyl-naphtoquinon:
O O
CH3 6-7
menadione
Br
CH3 CH3 CH3 CH3
CH3 +
phytol bromua Zn/AlCl3
CH3 CH3 CH3 CH3
CH3
O O
CH3
6-5 phytomenadione
160
NH2
CH3
O
O
CH3
+ HC
HC CH2 CH2
1000C/CH3COOH
O
O
CH3
[O]
O2/CH3COOH
O
O
CH3
6-7 menadione toluy quinon
Quy mô công nghiệp:
CH3
CrO3/CH3COOH
CH3 O
O
2. Các thuốc làm đông máu khác
- Calci clorid CaCl2: Ca+2 cần để hoạt hóa các yếu tố VIII, IX và X để chuyển prothrombin sang thrombin.
- Coagulen: Là tinh chất máu toàn phần, đặc biệt có tinh chất của tiểu cầu. Dùng trong ngoại khoa ở người bệnh ưa chảy máu và trong những trạng thái chảy máu (ban chảy máu, đi ngoài ra máu v.v...).
- Carbazochrom (Adrenoxyl): Làm tăng sức kháng mao mạch, giảm tính thấm thành mạch, nên làm giảm thời gian chảy máu. Tác dụng sau khi tiêm 6 - 24 giờ (tiêm bắp 1,5 - 4,5 mg mỗi ngày hoặc uống 10 - 30 mg mỗi ngày). Chữa chảy máu do giòn mao mạch hoặc phòng chảy máu sau phẫu thuật tạo hình, tai mũi họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt.
161 - Ethamsylat và dobesilat calci: Làm tăng sức kháng mao mạch, giảm tính thấm thành mạch. Dùng phòng chảy máu cấp trong phẫu thuật tạo hình, tai mũi họng, cắt bỏ tuyến tiền liệt, rong kinh.
- Vitamin P (flavonoid, rutosid rutin và dẫn xuất):
+ Rutosid và dẫn xuất nguồn gốc thực vật có hoạt tính vitamin P đều giảm tính thấm thành mạch và làm tăng sức kháng mao mạch do ức chế sự tự oxy hóa của drenalin, và ức chế COMT ở gan, do đó kéo dài tác dụng của hormon này. Hoạt tính vitamin P biểu hiện rõ trên sự tổng hợp mucopolysacharid và glycoprotein của mô liên kết.
6.4.3.2. Thuốc làm đông máu tại chỗ 1. Enzym làm đông máu
Có hai loại enzim:
- Thrombokinase (prothrombinase): Là tinh chất của phủ tạng người và động vật, thường lấy ở não và phổi. Tinh chất này chứa thrombokinase và cả những yếu tố đông máu khác. Tác dụng không chắc chắn bằng thrombin. Dùng khi chảy máu ít, tại chỗ, thường xuyên (chảy máu cam, răng miệng) và cả trong trường hợp chảy máu nhiều (phối hợp với băng chặt).
- Thrombin: Chuyển fibrinogen thành fibrin đơn phân, rồi thành fibrin polymer không tan trong huyết tương. Chỉ dùng tại chỗ, tuyệt đối không tiêm tĩnh mạch (vì máu đang chảy sẽ gây đông máu nguy hiểm). Uống để chữa chảy máu dạ dày.
2. Những loại khác không phải enzim
- Các keo cao phân tử giúp tăng nhanh đông máu: Pectin, albumin v.v...
- Gelatin, fibrin dạng xốp tăng diện tiếp xúc, qua đó hủy tiểu cầu nhiều hơn, máu đông nhanh hơn.
- Muối kim loại nặng: Làm biến chất albumin, làm kết tủa fibrinogen và các protein khác của máu. Hay dùng dung dịch FeCl3 10% bôi tại chỗ hoặc tẩm bông FeCl3 đắp lên vết thương.
- Thuốc làm săn: Làm co mao mạch nhỏ, nên chống đông. Thường dùng tanin, muối Al, Pb, Zn hoặc KMnO4 pha loãng.