CHƯƠNG 5. CÁC THUỐC ĐIỀU CHỈNH HUYẾT ÁP
5.2. Thuốc chữa tăng HA là những chất tác dụng lên TKTW
103 Nhóm thuốc tác động lên hệ thần kinh trung ương: Gồm có Reserpin, Methyldopa, Clonidin... Cơ chế của thuốc là hoạt hóa một số tế bào thần kinh gây hạ huyết áp. Hiện nay ít dùng do tác dụng phụ gây trầm cảm, khi ngừng thuốc đột ngột sẽ làm tăng vọt huyết áp.
Hai thụ thể tiếp nhận adrenalin là thụ thể , :
- có 1 và 2. 1 có tác dụng co mạch còn 2 là chủ thể tiền sinap điều hòa HA.
- có 1 và 2. 1 chủ thể ở tim còn 2 là chủ thể ở mạch.
• Các chất chủ vận trên : có tác dụng hạ HA lên 1, 2 hay cả 1 và 2.
và
CHCH2NHCH3 OH
phenylephrine
CH OH OCH3
HC
CH3 H2 C NH2
OCH3
methoxamine
OCH2 NH N
cirazoline
N R
X N
NH2
R = CH2 = CHCH2, X = S talipexole
R = CH2CH3, X = O Guanabenz (5-3)
N
N
Br HN
N N
H
brimonidine
HO
HO
N(CH3)2
clonidine (5-1) guanfacine (5-4) xylazine (5-8)
HO
OH
CH OH
CHNHR2 R1
R1 = R2 = H Noradrenaline R1 = H, R2 = CH3 adrenaline R1 = CH3, R2 = H
-metyl-noradrenaline
Loại tác dụng trên cả 1 và 2 có ở hậu sinap có tác dụng điều hòa lưu lượng tim, hiện đang được sử dụng nhiều
• Các chất đối kháng :
104
và
parazosine (5-35) labetalol (5-45)
O
O CH2NH(CH2)2O H3CO
H3CO
N
N
COOCH3
OH H
corynanthine
O O
NH N
indazoxane (5-32)
N
N
H
OH
COOCH3 rauwolscine
N
N
OH H johimbineH3COOC
phentolamine (5-32) tolazoline (5-31)
phenoxybenzamine (5-34)
* Các thụ thể tiền xinap phần lớn thuộc loại thụ thể 2.
• Các thụ thể hậu xinap thì thuộc loại vừa là thụ thể 1 vừa cả thụ thể 2. Các thụ thể này ở trong các cơ quan khác nhau thì có vai trò khác nhau:
- 2: tiền sinap điều hòa HA
- 1, 2: hậu sinap trong cơ trơn thành mạch điều hòa trương lực (1 co mạch nhanh, không phụ thuộc vào ion canxi; 2 chỉ co mạch khi có dòng ion canxi vận chuyển vào tế bào).
Các hoạt chất có tác dụng hạ HA tấn công tới TKTW quan trọng nhất và hiện đang được sử dụng nhiều nhất trong điều trị.
Bảng 5.1. Các hoạt chất quan trọng hạ HA thuộc loại tấn công vào TKTW tên Sử dụng, các tác dụng phụ
Clonidine (5-1)
Trước hết là dùng cho các trường hợp tăng trương lực mức độ trầm trọng ở loại nhẹ và trung bình, đôi khi dùng để điều trị nhức nửa đầu, giảm nhãn áp.
Tác dụng phụ là an thần và trầm cảm, ức chế bài tiết, gây tăng glucoz-máu, ngủ gà, tím tái. Các chất chống trầm cảm có thể chặn đứng được tác dụng hạ
105 HA. Dừng thuốc đột ngột có thể gây nên sự tăng HA một cách đột ngột Liều lượng: ngày đầu uống 1 viên 0,1 mg, liều duy trì 2-4 viên.
Methyldopa (5-2)
Sử dụng trong các trường hợp tăng trương lực mức độ trầm trọng loại nhẹ và trung bình còn tăng trương lực mức độ trầm trọng loại năng thì kết hợp với các thuốc khác (ví dụ guanethidine). Tác dụng phụ: an thần gây nên sự tổn hại cho gan, đôi khi gây nên bất lực.
Guanabenz (5-3)
Dùng trong tăng trương lực mức độ trầm trọng loại nhẹ và trung bình. Tác dụng phụ: khô miệng, an thần.
Guanfacine (5-4)
Dùng trong tăng trương lực tất cả các dạng, trong trương lực mức độ trầm trọng nặng thì dùng kết hợp.
Công thức cấu tạo các chất hạ HA tấn công vào TKTW
106
N Cl
Cl
NH HN
5-1 clonidine Cl
Cl
CH N NH C NH
NH2 5-3
guanabenz H2 C
NH N
5-5 CH3
N
CH3
S HN
5-8 Cl
Cl
O H
C
CH3 N H N
5-9
HO
HO
H2
C C COOH NH2 CH3
5-2 methyldopa
CH2CO Cl
Cl
NH C NH2 NH 5-4 guanfacine
X2
X1
N
NH HN
5-6, X1 = 2-Cl, X2 = 4-CH3 5-7, X1 = 2 - CH3, X2 = 5 - F
HO
HO
CH OH
CH CH3
NH2
5-10
-methyl-noradrenaline
Liên quan đến cấu trúc và tác dụng:
• Clonidine:
• Trong clonidine thay phenyl bằng dị vòng nên tác dụng kém hơn
• Thay dị vòng 5 cạnh bằng dị vòng khác không có tác dụng tốt hơn.
• Methydopa: R = OH và X = H
107
HO
R
H2
C C
NH2 H2C X
COOH
R = OCH3, OCH2CH3, CH2OH X = OH, F
Tác dụng của các hợp chất này không đat tới cường độ tác dụng như methyldopa.
Tổng hợp một số hợp chất:
• Clonidine (5-1)
Cl
Cl
NH2 +
N
NH H3CS
Cl
Cl HN
NH N
5-11 5-12 5-1
clonidine
X1
X2
NH2 1) HCOOH/Ac2O 2) SOCl2/SO2Cl2
X1
X2
N C
Cl
Cl
axyl hóa
cloro hóa
H2N H2 C
H2
C NH2
X1
X2
HN
NH N
• Methyldopa (5-2):
108 vanilin
H3CO
HO
CH2COCH3
5-13
H3CO
HO
H2
C C CN
CH3
NH2
KCN/NH4Cl 1) tách dông phân
2) Thuy phân H2O/HCl 3) HBr (-CH3)
HO
HO pu stracker
H2
C C COOH
H2N H3C
5-2 methyldopa - ÐP L
H3CO
HO
H2
C H3CO
HO
CHO H3CO
HO
CH2Br H2/Pd
HBr
NaCN
H3CO
HO
CH2CN
CH3MgBr
C NMgBr
CH3 H2O/H
H3CO
HO
H2
C C
O CH3
Tổng hợp Guanabenz (5-3):
109
Cl
CHO
Cl
+ H2N H
N C
NH NH2
Cl
CH
Cl
N H
N C NH2 NH
CH3
HNO3
CH3
NO2
Cl2/Fe
CH3
NO2
Cl Cl
[H]
CH3
NH2
Cl Cl
HNO2/HCl
CH3
N2Cl
Cl Cl
HPO3/t0 CH3
Cl Cl
N2 + HCl + CHO
N2Cl
Cl Cl
KMnO4
Tổng hợp guanfacine (5-4):
CH3
Cl
CH2COOCH3
Cl
Cl
CH2CONH
Cl
C NH
NH2 H2N C
NH NH2
5-4 guanfacine