8.1. Đại cương
- Trung tâm điều hòa nhiệt:
Sốt là trạng thái tăng thân nhiệt xảy ra do điểm chuẩn bị nâng lên cao hơn bình thường. Khi đó, các đáp ứng tăng thân nhiệt xuất hiện và đưa thân nhiệt tăng lên bằng điểm chuẩn mới gây nên sốt.
Chất gây sốt ngoại sinh bao gồm các sản phẩm giáng hoá, độc tố của vi khuẩn hoặc toàn bộ vi sinh vật.
Chất gây sốt nội sinh là các cytokin được tiết ra từ bạch cầu mono, đại thực bào, bạch cầu hạt trung tính, bạch cầu lympho... Các chất gây sốt nội sinh thường được tiết ra khi các tế bào trên thực bào hoặc nhận diện các chất gây sốt ngoại sinh.
Khi bắt đầu cơn sốt sẽ có các biểu hiện như ớn lạnh, co mạch, run. Khi hết cơn sốt thì giãn mạch, ra mồ hôi.
- Thuốc hạ nhiệt giảm đau: Thuốc chống viêm không steroid là loại thuốc có tác dụng hạ sốt, giảm đau, chống viêm không có cấu trúc steroids. Là thuốc giảm đau, nhưng khác với các thuốc opiat, NSAIDs là thuốc giảm đau ngoại vi và không có tác dụng gây nghiện. Những thuốc tiêu biểu của nhóm này gồm có aspirin, ibuprofen, diclofenac, và naproxen đã được sử dụng rộng rãi trong điều trị từ lâu. Paracetamol (acetaminophen) có tác dụng chống viêm không đáng kể, nhưng lại có tác dụng hạ sốt và giảm đau rất tốt, nên đôi khi vẫn được xếp trong nhóm này.
- Cơ chế tác dụng của thuốc hạ nhiệt giảm đau: Thuốc tác dụng trực tiếp lên cơ chế gây sốt: Khi vi khuẩn, nấm, độc tố...(gọi chung là chất gây sốt - pyrogen ngoại lai) xâm nhập vào cơ thể sẽ kích thích bạch cầu sản xuất các chất gây sốt nội tại. Chất này hoạt hóa men cylo-oxygenase (COX), làm tổng hợp PG (nhất là PG E1 và E2) từ acid arachidonic của vùng dưới đồi. PG sẽ gây sốt do làm tăng quá trình tạo nhiệt (rung cơ, tăng hô hấp, tăng chuyển hóa) và giảm quá trình thải nhiệt (co mạch da...). Thuốc hạ sốt do ức chế COX làm giảm tổng hợp PG do đó làm giảm quá trình gây sốt nên có tác dụng hạ sốt. Thuốc không tác động lên nguyên nhân gây sốt nên chỉ có tác dụng điều trị triệu chứng.
8.2. Phân loại các thuốc hạ nhiệt giảm đau
203 Người ta phân loại dựa trên tác dụng dược lý hoặc dựa trên cấu trúc hóa học của chúng. Có ba nhóm sau:
- Nhóm axit salixilix và các dẫn xuất của nó.
- Nhóm dẫn xuất của anilin.
- Nhóm các dẫn xuất của pirazolon
8.2.1. Các thuốc hạ nhiệt nhóm dẫn xuất của axit salixilic
COOR1
OR2 R1 = H, R2 = H R1 = Na, R2 = H R1 = H, R2 = COCH3 R1 = Ca, R2 = COCH3 R1 = NH2, R2 = H
Tinh thể hình kim, không màu, n hẹ, óng ánh, không mùi, vị chua và hơi ngọt, khó tan trong nước. Do kích ứng mạnh niêm mạc nên không dùng để uống. Dùng ngoài da, dung dịch 10% để chữa chai chân, hột cơm, nấm da...
Đặc điểm tác dụng:
- Tác dụng hạ sốt và giảm đau trong vòng 1 - 4 giờ với liều 500 mg/lần. Không gây hạ thân nhiệt.
- Tác dụng chống viêm: chỉ có tác dụng khi dùng liều cao, trên 3g/ngày. Liều thấp chủ yếu là hạ sốt và giảm đau.
Niêm mạc dạ dày - ruột sản xuất ra PG, đặc biệt là PG E 2, có tác dụng làm tăng tạo chất nhày và có thể là cả kích thích phân bào để thay thế các tế bào bị phá huỷ. Như vậy, vai trò của PGE là để bảo vệ niêm mạc đường tiêu hóa. Aspirin và các thuốc chống viêm phi steroid nói chung, với mức độ khác nhau, ức chế cyclooxygenase, làm giảm PG , tạo điều kiện cho HCl và pepsin của dịch vị gây tổn thương cho niêm mạc sau khi "hàng rào" bảo vệ bị suy yếu. Vì vậy, không được dùng thuốc cho những người có tiền sử loét dạ dày và phải uống thuốc sau bữa ăn.
204
OH
+ NaOH
ONa
CO2/60-900C P
OC O
ONa OH
COONa
t0, P
H2SO4
OH
COOH
OH
COOH
OH
C O
NH2
NH4OH Ac2O/Benzen
Or CH2=CO
OCOCH3
COOH
OCOCH3
COOCa1/2
Ca(OH)2 NaHCO3
OH
COONa
8.2.2. Các thuốc hạ nhiệt giảm đau thuộc dẫn xuất của anilin
Các dẫn xuất của anilin đã được sử dụng làm thuốc hạ sốt giảm đau bao gồm acetanilit (17-6), N-acetyl-p-amino-phenol (17-7, paracetamol) và phenaxetine (17-8).
205
R NHCOCH3
17-6, R = H 17-7, R = OH 17-8, R = OC2H5
- Dược động học: Hấp thu nhanh qua ống tiêu hóa, sinh khả dụng là 80-90%, hầu như không gắn vào protein huyết tương. Chuyển hóa lớn ở gan và một phần nhỏ ở thận, cho các dẫn xuất glucuro và sulfo-hợp, thải trừ qua thận.
- Đặc điểm tác dụng: Khác với các dẫn xuất trên, các dẫn xuất anilin chỉ có tác dụng hạ sốt và giảm đau tương tự như aspirin, không có tác dụng chống viêm và thải trừ acid uric, không kích ứng tiêu hóa, không ảnh hưởng đến tiểu cầu và đông máu.
- Độc tính: Với liều điều trị hầu như không có tác dụng phụ, không gây tổn thương đường tiêu hóa, không gây mất thăng bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu. Tuy nhiên, khi dùng liều cao (>10g) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất hiện hoại tử tế bào gan có thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày. Nguyên nhân là paracetamol bị oxy hóa ở gan cho N- acetyl parabenzoquinonimin. Bình thường, chuyển hóa này bị khử độc ngay bằng liên hợp các glutathion của gan. Nhưng khi dùng liều cao, N-acetyl parabenzo quinonimin quá thừa sẽ gắn vào protein của tế bào gan và gây hoại tử tế bào. Biểu hiện bằng đau hạ sườn phải, gan to, vàng da, hôn mê gan, toan máu, GPT, GOT và LDH đều tăng. Bệnh nhân thường chết sau 6-7 ngày. Nếu điều trị sớm bằng N-acetyl-cystein (NAC) là tiền chất của glutathion, bệnh nhân có thể qua khỏi, nếu sau 36 giờ gan đã bị tổn thương thì kết quả diều trị sẽ kém.
Tổng hợp paracetamol:
206
NH2
(CH3CO)2O
NHAc
HNO3
NHAc NHAc
NO2
NO2
OH
HNO3
OH OH
NO2
NO2 KOH/t0
OH
NH2 Fe/H
Cl
HNO3
Cl Cl
NO2
NO2 H2SO4
NaOH/t0 H
NO2 NHOH H2SO4 d
OH
NHAc
Trong phòng thí nghiệm:
HO + NaNO2 + H2SO4 5-100C
HO NO
HO NO + Na2S + H2O HO NH2
55-600C
+ Na2S2O3 + NaOH
207
HO NO
tan trong Na2S (NaOH + S bột) vì có dư NaOH, đun sôi thu được dung dịch, sau đó làm lạnh đến 55-600C và cho chất phản ứng vào:
HO NO HO NHOH HO NH2
Nếu t0 thấp hơn, phản ứng chỉ dừng lại ở -NHOH còn nếu nhiệt độ cao hơn thì NH2 bị oxi hóa thành C=NH CO
HO NH2 + Ac2O HO NHCOCH3
80-900C
+ AcOH
Nếu nhiệt độ thấp thì phản ứng xảy ra rất lâu vì Ac2O không sôi nhưng nếu nhiệt độ cao thì NH2 bị oxi hóa. Do đó, để tăng tốc độ phản ứng làm sôi phản ứng lên vài phút sau đó nhiệt tỏa ra của phản ứng sẽ làm phản ứng xảy ra nhanh hơn.
8.2.3. Các thuốc hạ nhiệt giảm đau thuộc dẫn xuất pirazolon
N N
CH3 R
CH3
C6H5 O
17-9, R = H 17-10, R = N(CH3)2
17-11, R = N(CH3)CH2SO3Na
Tổng hợp phenazone (17-9):