Năm 1999, Suzuki và các cộng sự đã bắt đầu công bố các dẫn chất benzamide khi nó có tác dụng ức chế HDAC in vitro và in vivo [32]. Một số hợp chất thuộc nhóm này phải kể đến như MS-275, CI-994, MGCD-103, CS005.
Hình 1.3: Cấu trúc một số hợp chất benzamide
Hợp chất chidamide (CS055) đã được FDA phê duyệt vào năm 2015 để điều trị ung thư hạch tế bào T ngoại vi [33]. Các hợp chất Tacedinaline (CI994) [34], Entinostat (MS-275) [35], Mocetinostat (MGCD0103) [36] (hình 1.3) hiện đang trải qua các thử nghiệm lâm sàng khác nhau để điều trị các loại ung thư khác nhau. Riêng hợp chất MS-275 không những ức chế HDAC1 và HDAC3 với giá trị IC50 lần lượt là 0,51 μM và 1,7 μM, mà nó còn làm giảm sự acetyl hóa quá mức của histon trong nhiều loại ung thư, giảm sự biểu thị quá mức của p21WAF1/CIP1 và gelsolin. CI-994 có tác dụng ức chế HDAC 1, 2, 3 và 8 ở người với giá trị IC50 lần lượt là 0,9; 0,9; 1,2 và > 20 μM. Ngoài ra, nó cũng đã được chứng minh có tác dụng trên tế bào ung thư ở người và chuột. Nghiên cứu in vitro cho thấy CI-994 có tác dụng thúc đẩy sự chết tế bào theo chương trình trên các tế bào lympho chuột, ức chế sự tăng trưởng của tế bào BCLO bệnh bạch cầu chuột với IC50 là 2,5 μM. Một ưu điểm lớn nữa của CI-994 được quan tâm nhiều đó là nó được xem như một loại thuốc chống phân bào đường uống [37]. Dựa
trên những hoạt tính sinh học này, một số dẫn xuất benzamide gần đây đã được nghiên cứu thiết kế và tổng hợp thành tác nhân chống ung thư [38, 39].
Năm 2018 tác gỉa Yoshiyuki Hirata và các cộng sự [40] bằng cách cho tert-butyl 2-(4-(chloromethyl)benzamide)-4-(thiophen-2-yl) phenylcarbamate (40) phản ứng với các tác nhân khác nhau như 4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazine, cyclo-L-prolylglycine, 1-methylpiperazine- 2,5-dione, 1-methyl-piperazine-2- one, tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate, hay 1-ethylpiperazine, trong dung môi DMF hay THF trong sự có mặt của natri hydrid (NaH) thu được các dẫn chất trung gian 41a-f, sau đó phá nhóm Boc bằng TFA thu được các dẫn chất benzamide 42a-f (sơ đồ 1.10). Các chất 42a-f được thử hoạt tính với các tế bào thần kinh vỏ não bằng cách ủ các tế bào thần kinh với các hợp chất 42a-f thì thấy rằng hợp chất 42c có tỉ lệ làm chết tế bào thần kinh nhiều nhất ở dưới 1M. Đây là kết quả rất có ý nghĩa cho việc nghiên cứu thuốc của các nhà khoa học.
Sơ đồ 1.10: Tổng hợp các hợp chất benzamide 42a-f
(a) 4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazine, NaH, DMF; (b) cyclo-L-prolylglycine, NaH, DMF; (c) 1-methylpiperazine- 2,5-dione, NaH, DMF; (d) 1-methyl- piperazine-2-one, NaH, THF; (e) tert-butyl 3-oxopiperazine-1-carboxylate, NaH, THF; (f) 1-ethylpiperazine, NaH, THF; (h) TFA, CH2Cl2, NaHCO3.
Tiếp theo, năm 2017 tác giả Rui Xie và các cộng sự [41] đã dùng các amine cho phản ứng với CS2 và acid 4-(bromometyl) benzoic trong sự có mặt của K3PO4 thu được các dẫn chất trung gian dithiocarbamate. Sau đó, các chất trung gian dithiocarbamate cho phản ứng trực tiếp với 1,2-diaminobenzene thu được các hợp chất benzamide M101, M122, M133 (sơ đồ 1.11) là những hợp chất có hoạt tính chống ung thư, đặc biệt là hợp chất M122 có hoạt tính chống tế bào HeLa và HCT116 với giá trị IC50 lần lượt là 0,79 M và 0,54 M.
Sơ đồ 1.11: Tổng hợp các dẫn chất benzamide 40a-c
(a) K3PO4, CS2, acetone, nhiệt độ phòng; (b) 1,2-diaminobenzene, BOP, Et3N/DMF, nhiệt độ phòng
Trong một nghiên cứu khác, năm 2015 tác giả Jin Cai và các cộng sự [42]
đã sử dụng hợp chất ban đầu là cyanophenyl 44a-j trong các tác nhân và điều kiện phản ứng khác nhau đã tổng hợp được các hợp chất benzamide chứa nhân
1,2,4-oxadiazole 52a-j (sơ đồ 1.12). Các hợp chất 52a-j đã được thử hoạt tính kháng ung thư trên một số dòng ung thư như ung thư bạch cầu (U937), ung thư phổi (A549, NCI-H661) và ung thư vú (MDA-MB-231), ung thư ruột (HCT116). Kết quả cho thấy các hợp chất 52b, 52e, 52f, và 52j có hoạt tính cao đối với dòng U937 và HCT116 với giá trị IC50 từ 0,97M-2,33M, ngoài ra hợp chất 52j cũng cho giá trị cho IC50 cao ở 0,38M (đối với dòng U937). Đây là những kết quả rất lý thú, trong tương lai, những hợp chất này hứa hẹn có thể được nghiên cứu sâu hơn nữa để có thể ứng dụng cho nghành dược.
Sơ đồ 1.12: Tổng hợp các hợp chất benzamide 52a-j
(a) H2NOH.HCl, Et3N, MeOH, 8 giờ, hồi lưu, 62-98%; (b) ClCH2COCl, K2CO3, acetone, 12 giờ, nhiệt độ phòng, 43-93%; (c) toluene, 6 giờ, hồi lưu,
54-95%; (d) methyl 4-(aminomethyl)benzoate, K2CO3, DMF, 8 giờ, 40°C, 40- 75%; (e) (Boc)2O, DMAP, THF, 7giờ, nhiệt độ phòng, 60-85%; (f) LiOH, H2O, THF, 12 giờ, nhiệt độ phòng, 85-95%; (g) (COCl)2, DMF, THF, 1 giờ,
nhiệt độ phòng; tert-butyl(2-aminophenyl)carbamate, N-methylmorpholine, THF, 4 giờ, nhiệt độ phòng; (h) TFA, CH2Cl2, 6 giờ, nhiệt độ phòng, 85-93%