3.1. Kết quả tổng hợp các hợp chất lai của một số triterpenoid có chứa nhóm benzamide
3.1.2. Kết quả tổng hợp các hợp chất lai của diacid pentacyclic triterpenoid có chứa nhóm benzamide
Bằng các phương pháp tương tự, luận án tổng hợp các hợp chất lai của diacid pentacyclic triterpenoid có chứa nhóm benzamide với mong muốn tìm kiếm các hợp chất lai mới có hoạt tính sinh học lý thú. Dẫn xuất diacid
pentacyclic triterpenoid 78a-b được phân lập từ loài Cheffleraoctophylla ( Ivy tree) [91] được cho phản ứng với tác nhân oxy hóa Jone (Cr3O/H2SO4) trong dung môi acetone nhận được các sản phẩm oxy hóa 79a-b [30, 31] (sơ đồ 3.5).
Cấu trúc của 79a-b được chứng minh bằng các phương pháp hóa lý hiện đại, trên phổ cộng hưởng từ hạt nhân của hợp chất 79a xuất hiện đầy đủ tín hiệu cộng hưởng của các proton có mặt trong phân tử. Ở tín hiệu cộng hưởng 4,78 ppm dạng singlet chân rộng được gán cho vị trí H-29a, tín hiệu proton H-29b thể hiện ở dạng doublet với hằng số tương tác nhỏ J = 1,5 Hz. Tín hiệu đặc trưng của proton H-3 không xuất hiện trên phổ của 79a khẳng định nhóm OH ở C-3 đã bị oxy hóa. Bên cạnh đó tín hiệu doublet của nhóm metyl tại 0,98 ppm với hằng số tương tác J = 6,5 Hz, điều đó cho thấy nhóm cacboxylic C-23 đã bị mất.
Trên phổ IR của hợp chất 79a xuất hiện tín hiệu hấp thụ đặc trưng của nhóm cacbonyl của xeton vòng tại 1710 cm-1. Như vậy các dữ liệu phổ này có thể khẳng định cấu trúc của hợp chất 79a.
Hợp chất 79b sau đó được cho phản ứng trực tiếp với 1,2-diaminobenzen với tỉ lệ mol là 1:1,5 trong dung môi DMF với sự có mặt của BOP/DMAP/Et3N thu được hợp chất 80 (sơ đồ 3.5).
Sơ đồ 3.5: Tổng hợp hợp chất 80
Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 80 ngoài các tín hiệu của khung lupan còn xuất hiện thêm tín hiệu của nhóm -NH ở 7,47 ppm; tín hiệu của 4 proton
vòng thơm ở 7,08-6,78 ppm (hình 3.10). Trên phổ 13C-NMR cũng xuất hiện đầy đủ tín hiệu của khung lupan và của vòng thơm. Hai nhóm keton vòng của C-3 và C-11 xuất hiện ở vùng trường yếu 213,2 và 210,8 ppm, nhóm cacbonyl C- 28 ở 174,6 ppm, các nguyên tử cacbon của vòng thơm xuất hiện ở vùng 118,5 – 140,9 ppm (hình 3.11).
Hình 3.10: Phổ 1H-NMR của hợp chất 80
Hình 3.11: Phổ 13C-NMR của hợp chất 80
Cấu trúc của hợp chất 80 còn được chứng minh bằng phổ khối lượng, trên phổ khối lượng của hợp chất 80 tìm thấy mảnh m/z [M+H]+ là 545,3702 (hình 3.12) phù hợp với khối lượng tính toán theo lý thuyết cho công thức phân tử C35H49N2O3 của hợp chất 80 là 545,3737.
Hình 3.12: Phổ LC-MS/MS của hợp chất 80
Hợp chất 79a được tiến hành khử hóa bằng tác nhân khử NaBH4 với tỉ lệ mol là 1:4 trong dung môi MeOH ở nhiệt độ phòng thì nhóm C=O ở vị trí C-3 được khử thành nhóm -OH có cấu hình 3β-hydroxy (hợp chất 81) theo sơ đồ 3.6. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của chất 81 xuất hiện tín hiệu của một proton doublet ở vị trí δH 3,71 ppm (dd, J = 2,5 Hz, H-3β) đặc trưng cho nhóm 3β-OH ở vị trí C-3. Để bảo vệ nhóm 3β-OH này thì trước khi cho phản ứng với 1,2-diaminobenzene, hợp chất 81 được acetyl hóa bằng tác nhân anhydride axetic với tỉ lệ mol là 1:1,5 trong dung môi DCM, nhận được sản phẩm 3-acetyl (82). Hợp chất 82 sau đó được cho phản ứng với 1,2- diaminobenzene với tỉ lệ mol là 1:1,5 trong dung môi DMF trong sự có mặt của BOP/DMAP/Et3N thu được sản phẩm benzamide 83a (sơ đồ 3.6).
C_82 #880RT:2.99AV:1NL:1.98E8 T:FTMS + p ESI SIM ms [542.5000-545.5000]
542.6 542.8 543.0 543.2 543.4 543.6 543.8 544.0 544.2 544.4 544.6 544.8 545.0 545.2 545.4
m/z 0
5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 100
Relative Abundance
545.3702
544.8902 543.3550
542.8172
Sơ đồ 3.6: Tổng hợp các hợp chất 83a-b
Hình 3.13: Cấu trúc hóa hoc và đặc trưng vật lý của các hợp chất 80, 83a-b
Để thu thêm được một sản phẩm benzamide mới nữa thì hợp chất 83a tiếp tục được thủy phân bằng bằng tác nhân LiOH trong dung môi MeOH thu được hợp chất 83b (sơ đồ 3.6). Cấu trúc của các hợp chất 83a-b cũng được khẳng định tương tự bằng phổ 1H-NMR và 13C-NMR. Một số tín hiệu đặc trưng của các hợp chất được tổng hợp trong bảng 3.4 và 3.5.
Bảng 3.4: Tín hiệu đặc trưng trên phổ 13C-NMR của các hợp chất 80, 83a Chất
C
80 83a
CH3CO 175,1
C-3 213,2 78,9
C-11 210,8
C-28 174,6 170,9
C-20 149,3 150,7
C-29 110,5 109,6
C-1’ 127,1 127,0
C-2’ 140,9 141,0
C-3’ 118,5 118,3
C-4’ 124,9 125,0
C-5’ 119,6 119,6
C-6’ 124,6 124,7
Bảng 3.5: Tín hiệu đặc trưng trên phổ 1H-NMR của các hợp chất 80, 83a-b
Chất H
80 83a 83b
NH 7,47 (1H, br.s) 7,29 (1H, s) 7,30 (1H, s) H-3’ 6,79 (1H, dd, J =
8,0; 1,5 Hz)
6,80 (1H, dd, J = 7,5; 2,0 Hz)
6,81 (1H, dd, J = 8,0; 1,5 Hz) H-4’ 7,04 (1H, td, J =
8,0; 1,5 Hz)
7,05 (1H, td, J = 7,5; 1,5 Hz)
7,05 (1H, td, J = 8,0; 1,5 Hz) H-5’ 6,78 (1H, td, J =
7,5; 1,5 Hz)
6,80 (1H, td, J = 7,5; 1,5 Hz)
6,79 (1H, td, J = 7,5; 1,5 Hz) H-6’ 7,08 (1H, dd, J =
1,5; 8,0 Hz)
7,12 (1H, dd, J = 7,5; 2,0 Hz)
7,11 (1H, dd, J = 1,5; 8,0 Hz)
CH3CO 2,04 (3H, s)
H-3 4,37-4,32 (1H, m) 3,18 (1H, td, J =
4,5; 11,0 Hz) Ha-29 4,78 (1H, s) 4,74 (1H, s) 4,74 (1H, s) Hb-29 4,65 (1H, s) 4,61 (1H, s) 4,61 (1H, s) H-30 1,69 (3H, s) 1,70 (3H, s) 1,70 (3H, s) H-27 0,99 (3H, s) 0,99 (3H, s) 0,99 (3H, s) H-26 1,38 (3H, s) 1,01 (3H, s) 1,01 (3H, s) H-25 1,23 (3H, s) 0,80 (3H, s) 0,78 (3H, s) H-24 0,97 (3H, d, J = 6,5
Hz)
0,80 (3H, d, J = 3,5 Hz)
0,93 (3H, d, J = 5,0 Hz)