a. Cơ chế tác dụng
Các thuốc ức chế α-Glucosidase (AGIs) cho tác dụng hạ glucose máu đường uống bằng cách ức chế đặc hiệu enzym α-glucosidase ở đường viền bàn chải của ruột non. Các enzym này có nhiệm vụ chuyển đổi carbonhydrat phức tạp không hấp thụ được thành carbonhydrat đơn giản dễ hấp thụ, giải phóng glucose. Vì vậy, thuốc làm chậm quá trình tiêu hóa carbonhydrate và chậm hấp thu glucose ở ruột non, giảm glucose máu sau ăn [46, 61].
21
Nhóm AGIs bao gồm: Acarbose, voglibose và miglitol. Acarbose ức chế alpha-amylase, maltase, sucrase và dextranase và hiệu quả nhất đối với glucoamylase. Acarbose và voglibose hấp thu kém qua ruột, sinh khả dụng thấp và bài tiết qua phân. Mặt khác, Miglitol được hấp thu hoàn toàn từ ruột và thải trừ qua đường thận. Acarbose trải qua quá trình chuyển hóa ở ruột kết, trong khi miglitol và voglibose không có chất chuyển hóa [9, 33].
Acarbose cũng giảm nguy cơ phát triển các biến cố tim mạch ở bệnh nhân rối loạn dung nạp glucose, giúp ổn định các mảng động mạch cảnh, chống lại stress oxy hóa và rối loạn chức năng nội mô [35, 113].
b. Chỉ định
Điều trị đái tháo đường type 2 đơn trị liệu hoặc kết hợp với các thuốc điều trị đái tháo đường khác và có thể được sử dụng cho cả những bệnh nhân bị rối loạn dung nạp glucose [9].
AGIs được dùng ngay trước bữa ăn. Làm giảm nồng độ glucose đỉnh sau ăn khoảng 1-3 mmol / L, giảm đường huyết lúc đói 1 mmol / L. Hiệu quả cải thiện HbA1c ít hơn so với sulfonylurea hoặc metformin, khoảng 0,5%, đôi khi vượt quá 1% nếu dung nạp liều cao và duy trì thay đổi chế độ ăn [61].
c. Chống chỉ định
Nhiễm toan ceton do đái tháo đường, bệnh đường ruột mãn tính, viêm ruột, tắc ruột, loét đại tràng, người quá mẫn với AGIs. Thận trọng đối với phụ nữ mang thai và trẻ em [9] .
d. Tác dụng không mong muốn
Tác dụng không mong muốn phổ biến nhất là rối loạn tiêu hóa. Do carbonhydrate ở lại trong ruột được vi khuẩn trong ruột kết phân hủy tạo ra nhiều khí gây hiện tượng đầy hơi (78%) và tiêu chảy (14%), đau bụng,…[9, 92]. Nguy cơ hạ glucose máu khi điều trị kết hợp với sulfonylurea hoặc insulin [9, 37, 49].
e. Tương tác thuốc
Miglitol làm giảm nồng độ trong huyết tương của một số loại thuốc, bao gồm glyburide và metformin [37].
1.5.2.6. Nhóm các thuốc Incretin
Hai hormon increatin chủ yếu ở người là GLP-1 (peptide giống glucagon-1) và GIP (peptide ức chế dạ dày) [22]. GLP-1 được tiết ra bởi các tế bào L enteroendocrine của ruột non, có tác dụng làm giảm lượng glucose trong máu thông qua kích thích bài tiết insulin, giảm nồng độ glucagon và trì hoãn quá trình làm rỗng
22
dạ dày [122]. GIP là một loại hormone được tiết ra trong dạ dày và đoạn gần ruột non bởi các tế bào K thần kinh nội tiết. Những chất này được tăng cường giải phóng sau khi ăn và bị ức chế bởi DPP-4 [59].
Các thuốc điều trị ĐTĐ type 2 tác động lên incretin bao gồm nhóm thuốc đồng vận reptor GLP-1 (GLP-1RAs) và thuốc ức chế men DPP-4 (DPP-4 inhibitors –DPP-4i).
a. Thuốc đồng vận thụ thể GLP-1 (GLP-1RAs)
GLP-1 RAs gắn vào thụ thể của GLP-1 (có ở tế bào α và β của đảo tụy, tim, hệ thần kinh trung ương, thận, phổi, dạ dày, ruột, mô mỡ, hệ thần kinh ngoại biên và cơ trơn mạch máu) để kích hoạt và bắt chước tác động của GLP-1 kích thích giải phóng insulin phụ thuộc vào glucose, ức chế giải phóng glucagon ở gan, cải thiện độ nhạy của insulin. GLP-1RA giúp tăng sinh tế bào beta và có tác dụng chống apoptotic, tăng sinh tổng hợp insulin [75].
Ngoài ra, thuốc trì hoãn quá trình làm rỗng dạ dày, thúc đẩy cảm giác no ở hệ thần kinh trung ương và giảm lượng calo tổng thể nên giúp giảm cân ở những bệnh nhân ĐTĐ type 2 thừa cân hoặc béo phì [20, 21].
Các GLP-1RA hiện nay gồm: Exenatide, Lixisenatide, Liraglutide,
Albiglutide, Dulaglutide dùng bằng đường tiêm dưới da, Taspoglutide bằng đường uống và Semaglutide được dùng cả tiêm dưới da và đường uống [74].
Trong các thử nghiệm so sánh giữa GLP-1 RAs dạng tiêm và insulin, hiệu quả điều trị là tương đương nhau [7, 25, 98]. GLP-1RAs được ADA / EASD khuyến nghị là liệu pháp hạ glucose máu đường tiêm ưu tiên cho bệnh nhân đái tháo đường type
2 sau khi thất bại với metformin so với điều trị bằng insulin do có nguy cơ hạ đường huyết thấp hơn và tác dụng giảm cân [74]. Tuy nhiên GLP-1 Ras có giá rất cao.
Tác dụng không mong muốn: buồn nôn, nôn và tiêu chảy, chủ yếu xảy ra sau khi bắt đầu điều trị bằng thuốc tiêm hoặc sau khi tăng liều [74].
Chống chỉ định: Tiền sử viêm tụy, bệnh võng mạc đái tháo đường , hoặc ung thư tuyến giáp, suy thận nặng, phụ nữ mang thai và cho con bú [74].
Tương tác thuốc:
o Tỷ lệ hạ glucose máu cao: Khi phối hợp với sulfonylurea, do đó nên giảm liều sulfonylurea khi phối hợp hai thuốc này.
o Sitagliptin làm gia tăng tác dụng hạ đường huyết của dulaglutide [74].
23
b. Thuốc ức chế men DPP-4 (DPP-4 inhibitors)
Bằng cách ức chế enzym DPP-4, các thuốc nhóm này làm tăng GLP-1 và GIP, do đó làm tăng bài tiết insulin của tế bào beta trong tuyến tụy [22, 59]. Các chất ức chế DPP-4 hiện nay bao gồm sitagliptin, saxagliptin, linagliptin và alogliptin, vildagliptin (chỉ được chấp thuận ở Châu Âu), teneligliptin, anagliptin, omarigliptin và trelagliptin (chỉ được chấp thuận ở Nhật Bản và Hàn Quốc). Thuốc ức chế DPP-4 được dùng đường uống một lần mỗi ngày, ngoại trừ vildagliptin được dùng hai lần mỗi ngày [68].
Chỉ định:
Điều trị ĐTĐ type 2 [59]. Các DPP-4 inhibitors giảm HbA1c từ 0,5–1% khi được sử dụng dưới dạng đơn trị liệu và 0,6% –1,1% khi được sử dụng kết hợp với metformin, tùy thuộc liều điều trị và HbA1c khởi đầu [68].
Các thuốc ức chế DPP-4 (alogliptin, sitagliptin, saxagliptin, linagliptin) được chứng minh không làm tăng nguy cơ xảy ra các biến cố tim mạch ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 [93, 117, 123].
Chống chỉ định:
o ĐTĐ type 1 và nhiễm toan ceton do ĐTĐ.
o Nhạy cảm với thuốc hoặc các thành phần của thuốc.
o Bệnh nhân viêm tụy. Thận trọng khi sử dụng ở bệnh nhân có tiền sử viêm tụy [121]
o Điều chỉnh liều ở bệnh nhân suy thận do thuốc thải trừ qua thận [59].
Tác dụng không mong muốn
Các tác dụng không mong muốn phổ biến nhất là nhiễm trùng đường hô hấp trên, viêm mũi họng, nhức đầu, nhiễm trùng đường tiết niệu, đau khớp [121]. Tỷ lệ hạ glucose máu thấp, tăng lên khi dùng chung với sulfonylurea [94]. Một vài trường hợp xảy ra các phản ứng quá mẫn: sốc phản vệ, phù mạch; viêm tụy cấp (vildagliptin và saxagliptin) [58, 59].
Tương tác thuốc
Hầu hết các chất ức chế DPP-4 không có hoặc rất ít tương tác với các thuốc khác. Saxagliptin chuyển hóa bởi CYP3A4/5 nên nồng độ của thuốc và các chất chuyển hóa có thể bị ảnh hưởng khi dùng cùng với các thuốc như ketoconazole,
24
diltiazem (chất ức chế CYP3A4/5) hoặc rifampicin (chất cảm ứng của CYP3A4/5) [59].
Ở bệnh nhân ĐTĐ type 2 lớn tuổi, nên xem xét ưu tiên chất ức chế DPP-4 vì ít cho tác dụng giảm cân hơn và an toàn hơn cho bệnh nhân suy thận. Ngược lại ở những bệnh nhân trẻ tuổi, béo bụng và chuyển hóa bất thường, nên ưu tiên điều trị bằng GLP-1RAs vì giúp giảm cân và cải thiện tình trạng trao đổi chất [34].
1.5.2.7. Chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose loại 2 (SGLT2)
a. Cơ chế tác dụng
Thuốc ức chế SGLT2 là nhóm thuốc mới nhất được phê duyệt điều trị ĐTĐ type 2. Các thuốc này làm giảm glucose máu theo cơ chế không phụ thuộc vào insulin [52].
Protein natri-glucose cotransporter-2 (SGLT2) có trong ống lượn gần của thận giúp tái hấp thu glucose từ dịch lọc cầu thận. Do đó, các chất ức chế SGLT2 làm tăng bài tiết glucose qua nước tiểu và làm giảm nồng độ glucose trong huyết tương không phụ thuộc insulin [48, 52].
Các thuốc ức chế SGLT2 đã được phê duyệt để điều trị bệnh tiểu đường loại 2 bao gồm: canagliflozin, dapagliflozin, và empagliflozin. Trong đó, empagliflozin có tính chọn lọc với SGLT2 so với SGLT1 cao nhất đối và canagliflozin ít chọn lọc nhất [52, 96, 121].
a. Chỉ định: ĐTĐ type 2. Xem xét kết hợp với metformin ở những bệnh nhân có nguy cơ hạ glucose máu cao vì tỷ lệ hạ glucose máu của các chất ức chế SGLT2 ít hơn với insulin và sulfonylurea [52].
b. Chống chỉ định: Bệnh nhân suy thận, nhiễm toan ceton do đái tháo đường. Dapagliflozin không được sử dụng cho bệnh nhân ung thư bàng quang đang hoạt động và nên sử dụng thận trọng cho những người có tiền sử ung thư bàng quang [52].
c. Tác dụng không mong muốn
Các tác dụng phụ của nhóm ức chế SGLT2 nhìn chung xuất hiện với tần xuất rất thấp [125]. Nhiễm trùng bộ phận sinh dục [71]. Canagliflozin làm tăng nguy cơ loãng xướng, viêm tụy cấp (hiếm gặp) [52, 96].
25