Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương nhiễm khuẩn huyết
1.1.3. Sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết và vai trò của cytokin
sinh học xảy ra cực kỳ nhanh sau khi một dị nguyên, có nguồn gốc nhiễm khuẩn, đi vào cơ thể (nội độc tố, ngoại độc tố, protein, siêu vi, thành phần của nấm, ký sinh trùng…). Chuỗi sự kiện này là hoạt động của hệ thống miễn dịch bảo vệ cơ thể, những trung gian tế bào của hệ thống này và hậu quả hoạt động của các trung gian lên các cơ quan khác nhau, đặc biệt là tim và hệ thống mạch máu, phổi, gan, thận, não và hệ tiêu hoá.
Hình 1.1 trình bày sơ đồ cơ chế bệnh sinh của NKH, sốc nhiễm khuẩn và RLCN đa cơ quan.
Hình 1.1 - Sơ đồ cơ chế bệnh sinh của sốc nhiễm khuẩn
Nguồn nhiễm khuẩn
Viêm phổi Viêm phúc mạc Viêm mô tế bào…
Sinh vật
Độc tố sinh vật Ngoại độc tố (TSST-1, Toxin A)
Nội độc tố
Các cytokin
Interleukin 1, 2, 6, 8…
Yếu tố hoại tử u (TNF)
Yếu tố hoạt hóa tiểu cầu (PAF)
Các chuyển hóa chất của acid arachidonic
Các hệ thống đề kháng thể dịch Bổ thể, các kinin, sự đông máu Khác
Chất ức chế cơ tim (MDS), các endorphin, Histamine…
Hệ mạch máu Giãn/co mạch, rối loạn phân bố dòng máu, RLCN tế bào nội mạc…
Cơ tim Bị ức chế
Giảm cung lượng tim
Giảm sức cản ngoại biên Giảm tưới máu
Tử vong
Hạ huyết áp RLCN đa cơ quan
Hồi phục
Nhiễm khuẩn huyết là hậu quả của sự tương tác giữa nhiễm vi sinh vật và đáp ứng của cơ thể. Các đáp ứng của cơ thể bao gồm các phản ứng miễn dịch, viêm, đông máu và các đặc tính mầm bệnh như độc lực của vi sinh vật, siêu kháng nguyên, sự kháng opsonin hoá và thực bào, và sự kháng thuốc đều liên quan trực tiếp hoặc gián tiếp đến đặc điểm, mức độ nặng và kết cục của nhiễm khuẩn huyết [69], [118].
1.1.3.1. Miễn dịch không đặc hiệu và viêm trong giai đoạn sớm của nhiễm khuẩn huyết:
Khi có vi sinh vật (vi khuẩn, vi-rút, ký sinh trùng, nấm) xâm nhập vào cơ thể, cơ chế bảo vệ của cơ thể liên quan với miễn dịch không đặc hiệu và miễn dịch đặc hiệu. Đáp ứng của miễn dịch không đặc hiệu xảy ra nhanh qua tương tác của những thành phần của vi sinh vật gọi là những phần tử liên quan với mầm bệnh (thành phần của thành tế bào, ngoại độc tố, DNA của vi khuẩn và RNA của vi-rút) với những thụ thể nhận dạng như TLRs (toll-like receptors - thụ thể tiếp nhận dạng chuông).
Khi gắn với TLRs sẽ kích hoạt con đường truyền tín hiệu trong tế bào dẫn đến hoạt hoá NF-κB bào tương. NF-κB được hoạt hoá di chuyển từ bào tương vào nhân gắn vào vị trí khởi phát sao chép và tăng sự sao chép những cytokin như: TNF-α, IL-6 và IL-10 [69].
Những cytokin trợ viêm là những phân tử liên quan đến bám dính trong bạch cầu đa nhân trung tính và những tế bào nội mạc. Bạch cầu đa nhân trung tính hoạt hoá ngoài tác dụng diệt những vi sinh vật, còn gây tổn thương nội mạc bằng cách phóng thích những chất trung gian làm tăng tính thấm thành mạch, dẫn đến thoát dịch giàu protein vào phổi và những mô khác. Thêm vào đó, tế bào nội mạc hoạt hoá phóng thích ni-trít ô-xít, một chất dãn mạch mạnh, là chất trung gian chính trong sốc nhiễm khuẩn [120].
Hình 1.2 - Đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết
“Nguồn: James A. Russell, 2006”[120]
Sự gắn với TLR-2 và TLR-4 sẽ kích hoạt con đường truyền tín hiệu trong tế bào dẫn đến hoạt hoá NF-κB bào tương (cytosolic nuclear factor κB).
NF-κB được hoạt hoá di chuyển từ bào tương vào nhân gắn vào vị trí khởi phát sao chép và tăng sự sao chép những Cytokin như: TNF-α, IL-6 và IL-10.
TNF-α, IL-6 là những cytokin trợ viêm làm hoạt hoá đáp ứng miễn dịch đặc hiệu và gây tổn thương trực tiếp hoặc gián tiếp cơ thể. IL-10 là cytokin kháng viêm, có vai trò bất hoạt đại thực bào và nhiều hiệu quả kháng viêm khác.
Nhiễm khuẩn huyết còn làm tăng hoạt tính của iNOS (Inducible Nitric Oxide Synthase - Men cảm ứng tổng hợp ni-trít ô-xít), tăng tổng hợp ni-trít ô-xít là chất dãn mạch mạnh.
Những cytokin trợ viêm điều hoà thuận những phân tử liên quan đến bám dính trong bạch cầu đa nhân trung tính, đơn nhân, đại thực bào, và những tế bào nội mạc khiến những tế bào miễn dịch này gắn vào tế bào nội mạc.
Những tế bào này phóng thích tiếp những chất trung gian như: protease, oxidants, prostaglandins, và leucotrienes. Chức năng chính của tế bào nội mạc
là tính thấm chọn lọc, điều hoà vận mạch, là bề mặt kháng đông. Protease, oxidants, prostaglandins, và leucotrienes gây tổn thương tế bào nội mạc dẫn đến tăng tính thấm, dãn mạch thêm, và làm biến đổi thăng bằng tăng đông- kháng đông. Cytokin cũng kích hoạt dòng thác đông máu.
1.1.3.2. Tính đặc hiệu và khuếch đại của đáp ứng miễn dịch:
miễn dịch đặc hiệu
Vi sinh vật kích thích đáp ứng miễn dịch đặc hiệu qua trung gian tế bào và thể dịch làm khuếch đại miễn dịch không đặc hiệu.
Tế bào B phóng thích những globulin miễn dịch gắn với vi sinh vật tạo dễ dàng cho những tế bào huỷ diệt tự nhiên và bạch cầu đa nhân trung tính tiêu diệt vi sinh vật.
Tế bào T cũng thay đổi trong nhiễm khuẩn huyết. Tế bào T giúp đỡ (Th) được chía hai loại là Th1 và Th2. Th1 tiết những cytokin trợ viêm như TNF-α, IL-1α làm tăng sản xuất những tế bào B và T độc tế bào. Th2
tiết những cytokin kháng viêm như IL-10.
1.1.3.3. Mất cân bằng giữa tăng đông và kháng đông:
Trong nhiễm khuẩn huyết, nhiều Cytokin như IL-1, IL-6 và TNF-α gây bộc lộ yếu tố mô trên tế bào nội mạc và đơn nhân khởi phát con đường đông máu ngoại sinh, dẫn đến sự thành lập huyết khối vi mạch và làm rối loạn chức năng vi tuần hoàn và RLCN cơ quan.
Bình thường, những chất kháng đông tự nhiên như Protein C, Protein S, antithrombin III, và chất ức chế con đường yếu tố mô (TFPI=tissue factor pathway inhibitor) có tác dụng kháng đông, tăng tiêu sợi huyết, và loại trừ những cục máu đông. Thrombin-α gắn với Thrombomodulin trên tế bào nội mạc hoạt hoá Protein C thành Protein C hoạt hoá. Protein C hình thành một phức hợp với đồng yếu tố Protein S,
Protein C hoạt hoá làm bất hoạt Va và VIIIa và giảm tổng hợp yếu tố ức chế hoạt hóa Plasminogen 1 (PAI 1 - Plasminogen activator inhibitor 1).
Hình 1.3 - Đáp ứng tăng đông trong nhiễm khuẩn huyết
“Nguồn: James A. Russell, 2006”[120]
Nhiễm khuẩn huyết làm tăng tổng hợp yếu tố ức chế hoạt hóa Plasminogen 1, giảm nồng độ Protein C, Protein S, antithrombin III và TFPI.
LPS và TNF-α làm giảm tổng hợp thrombomodulin và thụ thể Protein C nội mạc, vì vậy làm giảm hoạt hóa Protein C. LPS và TNF-α cũng làm tăng nồng độ yếu tố ức chế hoạt hóa Plasminogen 1 vì thế quá trình tiêu sợi huyết bị ức chế. Hậu quả lâm sàng của những thay đổi về đông máu là đông máu nội mạch lan toả và rối loạn chức năng cơ quan lan rộng.