Chương 1 TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. Đại cương nhiễm khuẩn huyết
1.1.4. Các cytokin trợ viêm và kháng viêm trong nhiễm khuẩn huyết14
Đáp ứng viêm bình thường là sự điều hòa quá trình tập trung, kết dính, xuyên mạch, hóa hướng động, thực bào của các bạch cầu đa nhân trung tính và tiêu diệt các vi khuẩn xâm nhập. Các quá trình này được kiểm soát chặt
chẽ thông qua sự điều hòa các cytokin trợ viêm và kháng viêm được phóng thích bởi các đại thực bào được hoạt hóa. Khi nhiễm khuẩn huyết xảy ra, các hoạt động này có thể gây tổn thương mô ở xa [121].
Các cytokin trợ viêm quan trọng gồm có: TNF - alpha (TNF-) và IL-6. Đây là các chất có cùng tác động sinh học gần như nhau.
Nồng độ lưu hành TNF- tăng cao ở những bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết. Điều này có thể một phần do sự gắn kết của nội độc tố vào phức hợp protein gắn LPS rồi phức hợp này được chuyển đến CD14 trên đại thực bào, làm kích thích sự phóng thích TNF-.
Truyền TNF- có thể gây ra những triệu chứng tương tự như trong sốc nhiễm khuẩn.
Các kháng thể kháng TNF- có thể bảo vệ động vật thí nghiệm không chết do nội độc tố
Một số cytokin, được gọi là cytokin kháng viêm, ức chế sự sản xuất TNF- và IL-6, điều hòa quá trình viêm. Tuy nhiên tác động này không kháng viêm toàn thân. Thí dụ IL-10 có các tác động sau:
Kích thích hệ miễn dịch bằng cách làm gia tăng chức năng tế bào B (tăng sinh, tiết globulin miễn dịch) và thúc đẩy sự phát triển của tế bào T độc tế bào.
Ức chế hệ miễn dịch bằng cách ức chế sự sản xuất cytokin của các tế bào đơn nhân và các tế bào T hỗ trợ phụ thuộc bạch cầu đơn nhân.
Nghiên cứu thực nghiệm về các chất này đã cung cấp cơ sở hợp lý cho thuyết chất trung gian trong sinh bệnh học của nhiễm khuẩn huyết và chiếm ưu thế trong các nghiên cứu về nhiễm khuẩn huyết trong hơn mười năm qua, tức khảo sát vai trò của cytokin, đưa ra chiến lược điều trị tận gốc, can thiệp tại cán cân nhằm bình ổn giữa các yếu tố trợ viêm và các yếu tố kháng viêm [26], [73].
Trong giai đoạn nhiễm khuẩn huyết do tác động của vi khuẩn, cơ thể người bệnh bị kích hoạt do đáp ứng miễn dịch, giải phóng ồ ạt các sản phẩm trung gian lớp sau và các sản phẩm trung gian cuối cùng tạo ra các dòng thác:
cytokin, bổ thể, acid arachidonic, Kallicrein- bradikinin, đông máu, tiêu sợi huyết…
Sự tràn ngập các chất trung gian viêm vào hệ tuần hoàn máu tạo nên hội chứng đáp ứng viêm toàn thân.
1.1.4.1. Ảnh hưởng và biến đổi của cytokin trong nhiễm khuẩn huyết:
Cytokin là các protein có trọng lượng phân tử 8000 - 25000 Da (1Da=
1,65x10 -24 Gr), do các tế bào khác nhau tiết ra có hoạt tính sinh học mạnh trong điều hòa đáp ứng miễn dịch, trong phản ứng viêm, sửa chữa mô, hoạt hóa phát triển tế bào…Cytokin đóng một vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của nhiễm khuẩn huyết [57].
Hoạt tính sinh học, chức năng: cytokin đều là các chất trung gian hòa tan có tác dụng khởi động đáp ứng miễn dịch và phản ứng viêm. Chức năng sinh học chung của các cytokin là trung gian trao đổi thông tin giữa các tế bào. Một số cytokin còn có tác dụng ức chế miễn dịch như: yếu tố chuyển dạng tăng trưởng, IL-10 được tiết ra bởi nhiều loại tế bào, kể cả tế bào T là yếu tố ức chế miễn dịch mạnh [70].
Cơ chế tác dụng của các cytokin: các cytokin sau khi được giải phóng sẽ gắn lên các thụ thể bề mặt làm biến đổi ARN và quá trình tổng hợp protein.
Các cytokin điều hòa cường độ và thời gian đáp ứng miễn dịch bằng cách ức chế hoặc phong bế sự tăng sinh của các tế bào khác nhau có khả năng tiết các kháng thể hoặc các cytokin khác [115]. Sự gắn của cytokin vào thụ thể màng tế bào tương ứng sẽ chuyển một tín hiệu vào trong tế bào này gây ra những thay đổi trong việc hoạt hóa và biểu hiện các gien [44].
Cytokin được sản xuất tại chỗ nhất thời chịu sự điều hòa chặt chẽ bởi sự có mặt của chất lạ, tiếp đó bị phân hủy nhanh chóng như một phương thức tự điều hòa [56]. Do vậy, cytokin là chất có thời gian bán rã ngắn và thường rất khó phát hiện trong máu. Để phát hiện và định lượng cytokin cần áp dụng các kỹ thuật có độ nhạy và độ đặc hiệu cao [128].
Hình 1.4 - Động học cytokin sau khi được kích thích sản xuất bởi nội độc tố
“Nguồn: Michael Meisner, 2005” [97]
Meisner, khi khảo sát nồng độ các cytokin và dấu ấn sinh học khác sau khi kích thích sản xuất bởi nội độc tố, nhận thấy nồng độ TNF tăng rất nhanh, đạt đỉnh sau một giờ và giảm dần, về bình thường trong khoảng 12-24 giờ sau đó. IL-6 tăng chậm hơn, đạt đỉnh sau 2 giờ và giảm cũng chậm hơn, về bình thường sau khoảng 72 giờ [97].
Các dấu ấn sinh học khác như PCT, CRP, tăng chậm hơn (hình 1.4). Do đú, việc đo lường và theo dừi nồng độ cỏc cytokin trong mỏu cú thể giỳp chẩn đoán sớm hơn tình trạng nhiễm khuẩn [42], [44], [96].
1.1.4.2. Một số cytokin:
Yếu tố hoại tử u (TNF):
TNF do đại thực bào đã hoạt hóa tiết ra còn gọi là cachectin, có trọng lượng phân tử 26000 dalton. TNF là chất trung gian trợ viêm đầu tiên liên quan đến đáp ứng viêm hệ thống và hội chứng RLCN đa cơ quan [20].
Vào đầu thế kỷ XX, William Coley đã phát hiện ra độc tố Coley là một polysaccharide (nội độc tố) của thành tế bào vi khuẩn. Nội độc tố này kích thích đại thực bào sản xuất và giải phóng vào huyết thanh một yếu tố gọi là yếu tố hoại tử u alpha (TNF-). TNF không chỉ có tác dụng gây hoại tử khối u mà còn đóng một vai trò quan trọng trong sự phát triển của một đáp ứng viêm hữu hiệu [43]. Cùng với IL-1, TNF hoạt động trên nhiều loại tế bào làm cho các tế bào này chế tiết rất nhiều yếu tố khác nhau cần thiết cho sự phát triển của một đáp ứng viêm hữu hiệu [31], [133].
TNF tăng tạo IL-1 và IL-6. TNF kích thích khả năng viêm tự hủy gây tổn thương mô. TNF tăng cao trong huyết thanh trong bệnh lý nhiễm khuẩn được xem là yếu tố quan trọng trong sự phát triển của nhiễm khuẩn nhiễm độc và hội chứng rối lọan chức năng đa cơ quan [107].
Trong trạng thái nhiễm khuẩn huyết, sốc do nội độc tố xét nghiệm thấy lượng TNF tăng cao thường xuyên ở máu [73], [83], [95].
Interleukin 6 (IL-6):
IL-6 do nhiều tế bào sản xuất ra như tế bào lymphô T, các đại thực bào, tế bào lymphô B, các nguyên bào sợi và tế bào nội mô. IL-6 có tác dụng hầu hết các tế bào nhưng đặc biệt quan trọng trong việc biệt hóa tế bào B thành
các tế bào tạo kháng thể. Nó có vai trò tập hợp các bạch cầu đã được biệt hóa, kích thích gan sản xuất các protein trong thời kỳ cấp [7], [32], [42], [147].
Hiện diện của IL-6 trong máu bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết được báo cáo đầu tiên vào năm 1989. Nhiều nghiên cứu thấy sự gia tăng nồng độ IL-6 liên quan với mức độ nặng của nhiễm khuẩn huyết, mức điểm APACHE II và có thể dự đoán tiên lượng tử vong ở nhóm bệnh nhân này.
Interleukin 10 (IL-10):
Interleukin-10 được xem là cytokin kháng viêm, có vai trò rất quan trọng trong hội chứng đáp ứng kháng viêm bù trừ (CARS- compensatory anti-inflammatory reaction syndrome). Có tác dụng điều hòa các đáp ứng miễn dịch và đáp ứng qua trung gian miễn dịch tế bào [80], [108].
IL-10 còn được gọi là yếu tố ức chế tổng hợp cytokin (human cytokin synthesis inhibitory factor – CSIF). IL-10 chủ yếu được đơn bào sản xuất ra, tế bào lympho cũng sản xuất IL-10 nhưng với mức độ ít hơn. IL-10 có nhiều tác động trên điều hòa miễn dịch và quá trình viêm.
Nồng độ IL-10 máu tăng cao trong nhiễm khuẩn huyết nặng, đặc biệt là ở bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn. Nồng độ IL-10 tăng cao là dấu hiệu quan trọng của độ nặng và tiên lượng tử vong của bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết nặng, RLCN đa cơ quan [129].
1.1.4.3. Vai trò của các cytokin trong sinh lý bệnh học nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn:
Trong NKH và HCĐƯVHT có sự mất điều hòa phản ứng viêm. Trong quá trình khởi phát NKH, hệ thống viêm tăng hoạt liên quan đến cả hai cơ chế miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào. Lúc này điều quan trọng cần ghi nhận
là sự xuất hiện sớm trong huyết thanh của các cytokin và chemokin. Các tế bào nội mô và biểu mô cũng như bạch cầu đa nhân trung tính, đại thực bào và lymphô bào sản sinh ra những chất trung gian trợ viêm đặc biệt là TNF-α, IL-6. Đồng thời sự sản xuất ồ ạt các protein giai đoạn cấp như CRP và các cơ chế miễn dịch thể dịch như hệ bổ thể được hoạt hóa dẫn đến sự sản xuất C5a, là sản phẩm phân cắt bổ thể. Sau đó, C5a tăng cường sự sản sinh các cytokin và chemokin. Hệ đông máu trở nên tăng hoạt do nhiều cơ chế khác nhau thường dẫn đến đông máu nội mạch lan tỏa [50], [57], [111].
Ở các giai đoạn muộn hơn của nhiễm khuẩn huyết, các chất trung gian kháng viêm được tạo ra (IL-10, IL-3 và yếu tố tăng trưởng chuyển dạng ) dẫn đến sự chấm dứt sản xuất các chất trung gian gây viêm [144]. Trong pha này những chức năng tự nhiên khác nhau bị ức chế, đặc biệt chức năng của bạch cầu đa nhân trung tính, dẫn đến giảm miễn dịch và hệ thống bảo vệ giảm hoạt tính [82], [110], [146].
Hình 1.5: Quá trình động học của đáp ứng viêm trong nhiễm khuẩn huyết
“Nguồn: Niels C.Riedmann, 2003”[118]
1.2. Tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết và vai trò của các cytokin
Đánh giá mức độ nặng của bệnh để tiên lượng và phân bố hợp lý các nguồn lực là nhiệm vụ quan trọng của các bác sĩ lâm sàng. Tuy nhiên, việc tiên lượng bệnh nhân một cách khoa học chỉ mới được phát triển gần đây với sự ra đời của các thang điểm đánh giá độ nặng bệnh tật như APACHE, SAPS, SOFA, MODS, LODS… và các dấu ấn sinh học khác [138].
Việc tiên lượng khả năng sống còn không chỉ giúp phân loại bệnh nhân, hướng dẫn điều trị, đánh giá đáp ứng với điều trị, mà còn giúp quyết định khi nào chấm dứt điều trị hay tiếp tục nỗ lực cứu chữa [141].
Nhiễm khuẩn huyết và sốc nhiễm khuẩn thật sự là vấn đề sức khoẻ quan trọng, ảnh hưởng đến hàng triệu người trên thế giới mỗi năm, làm tử vong ít nhất một phần tư đến ba phần tư trường hợp [47]. Trong trường hợp sống sót, những bệnh nhân này vẫn có một tỉ lệ tử vong về lâu dài cao hơn so với người bình thường và một tỉ lệ không nhỏ có chất lượng cuộc sống suy giảm đáng kể. Hơn nữa, chi phí điều trị là vô cùng lớn, ước tính khoảng 23000 – 29000 ơ-rô cho mỗi bệnh nhân [34]. Do đó, việc tìm kiếm và xây dựng những công cụ giúp tiên lượng những bệnh nhân này là hết sức quan trọng và cần thiết.
Có hai công cụ chính giúp tiên lượng bệnh nhân nhiễm khuẩn huyết là:
Những thang điểm chuyên biệt hoặc tổng quát gồm nhiều biến số xây dựng bởi thống kê hồi qui đa biến.
Các dấu ấn sinh học đặc hiệu cho mức độ nhiễm khuẩn.
1.2.1. Các thang điểm đánh giá độ nặng của bệnh và tiên lượng