- Phổ khối lượng (MS)
126 được chứng minh bằng phương pháp 1H-NMR.
3.3.3. Tổng hợp axit 3-metyl-2-(metylamino)-3-arylbutanoic
3.3.3.1 Tổng hợp axit 3-metyl-2-(metylamino)-3-(naphthalen-2-yl)butanoic
Nguyên liệu 132a phản ứng với 3,5 đương lượng metyl amin tại nhiệt độ phịng trong khoảng 1h, sau đó cho tiếp 1,5 đương lượng BH3-pyridin, hỗn hợp phản ứng được đun ở nhiệt độ 50 oC trong khoảng 4h nhận được sản phẩm 133a với hiệu suất 38% (sơ đồ 3.16).
Sơ đồ 3.16
Trên phổ 1H-NMR của hợp chất 133a xuất hiện đầy đủ các tín hiệu
101
Hình 3.12. Phổ 1H-NMR của chất 133a
Tín hiệu cộng hưởng của 4 proton dạng multiplet trong vùng trường thấp ở 7,80-7,86 ppm được gán cho 4 proton của nhân naphthanyl, ngoài ra tín hiệu doublet có J = 8,5 Hz là đặc trưng của proton ở vị trí số 4’ trên nhân naphthanyl. Hai nguyên tử hydro ở vị trí 5’ và 8’ của naphthanyl cộng hưởng tại 7,46 ppm là tín hiệu triplet với hằng số tương tác 7,0 Hz. Tín hiệu vùng trường cao của 3 proton singlet tại 2,19 ppm là đặc trưng của nhóm metyl amino, hai nhóm α,α-dimetyl (H-4 và H-5) cộng hưởng tại 1,44 ppm (6H, s). Hình 3.13. Phổ IR của chất 133a 1' 2' 3' 4' 5' 6' 7' 8' 9' 1 2 3 4 5 COOH HN CH3 133a 10'
102
Trên phổ IR của chất 133a có dao động đặc trưng của nhóm amin bậc II thể hiện ở đỉnh hấp thụ ở 3248 cm-1, đỉnh hấp thụ của nhóm cacbonyl tại 1669 cm-1. Ngồi ra trên phổ IR cịn xuất hiện các dao động hóa trị và dao động biến dạng của của các liên kết C-H bão hòa, C-H và C=C nhân thơm. Các dữ liệu phân tích phổ IR và 1H-NMR cho phép khẳng định cấu trúc của chất 133a.
Cơ chế hình thành sản phẩm 133a được giải thích như sau [9,28,46]:
O OH OH O NH2CH3 HO OH O NHCH3 OH O NCH3 H2B H NCH3 OH O -H2O N H NHCH3 OH O _ Pyridin
132a 132a' 132a"
133a' 133a
Sơ đồ 3.17
3.3.3.2. Tổng hợp axit 3-(benzofuran-3-yl)-3-metyl-2-(metylamino)butanoic
Tương tự, nguyên liệu 132b phản ứng với 3,5 đương lượng metyl amin tại nhiệt độ phòng trong khoảng 1h, sau đó cho tiếp 1,5 đương lượng BH3-pyridin, hỗn hợp phản ứng được đun ở nhiệt độ 50 oC trong khoảng 4h nhận được sản phẩm 133b với hiệu suất 43%.
Sơ đồ 3.18
Cấu trúc của sản phẩm 133b, được khẳng định nhờ phương pháp phổ 1H-NMR với các tín hiệu tương tự như của 133b đã phân tích ở trên, trong
103
đó tín hiệu của nhân napthalen được thay thế bằng tín hiệu cộng hưởng của nhân benzofuran. Ngoài ra, cấu trúc của 133b còn được khằng định nhờ phương pháp phổ IR với các tín hiệu dao động đặc trưng của các nhóm chức trong phân tử.
Như vậy, chúng tôi đã tổng hợp thành công hai block 1 mới là chất
133a-b với hiệu suất từ 38-43%. Mặt khác, do phản ứng khử từ 132a-b về
chất 133a-b nhờ tác nhân khử BH3-pyridin nên chúng tôi thu được 133a-b
là các racemic, đây cũng là lợi thế cho phép chúng tôi nghiên cứu tổng hợp các hemiasterlin có cấu hình phi thiên nhiên (R) của cacbon gắn với nhóm NH-metyl nhằm tìm kiếm các hợp chất có hoạt tính sinh học mới.
3.4. TỔNG HỢP BLOCK 1 CÓ CHỨA HỆ α,β-CACBONYL-N-
AXETYL LIÊN HỢP
Như đã phân tích trong tổng quan, việc tổng hợp các hemiasterlin có cấu trúc nguyên bản phải điểu khiển cấu hình của nhóm NH-metyl và tổng hợp nhóm α,α-dimetylaryl trên block 1 nên gặp nhiều khó khăn và hiệu suất phản ứng không cao [4,7,8]. Do đó chúng tơi đã đưa ra ý tưởng tổng các hemiasterlin mới có cấu trúc lược giản hơn chứa hệ α,β-cacbonyl liên
hợp dựa trên sự biến đổi cấu trúc của block 1 có chứa hệ liên hợp này.