- Máy cộng hưởng từ Bruker AV500 để ghi phổ 1HNMR, 13CNMR, thuộc Viện Hàn lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam.
Chương 3: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN
3.1. NGHIÊN CỨU DOCKING
Dựa trên kết quả đã công bố về tác dụng sinh học của các acid hydroxamic và khung triazol đối với ezym HDAC, chúng tôi đã kết hợp hai hợp phần này và thiết kế ra dãy hợp chất VIa-f.
Để dự đoán khả năng ức chế HDAC của dãy hợp chất này, chúng tôi sử dụng chương trình AutoDock Vina (Viện Scripps Research, CA, USA) để lắp ghép với các cấu trúc HDAC2 được lấy từ ngân hàng dữ liệu protein, từ đó đưa ra dự đoán năng lượng liên kết của các chất với trung tâm hoạt động của HDAC2. Với kết quả thu được cho thấy sơ bộ hoạt tính ức chế của dãy dẫn chất với HDAC2. Kết quả được trình bày trong bảng 3.1.
Bảng 3.1. Kết quả docking của các dẫn chất VIa-f với HDAC2
Chất VIa VIb VIc VId VIe VIf
SAHA R 5-H 5-Cl 5-CH3 7-Cl 5-CH3 7-Cl R 5-H 5-Cl 5-CH3 7-Cl 5-CH3 7-Cl Năng lượng tương tác (kcal/mol) -7,5 -7,8 -8,1 -7,9 -7,4 -7,2 -7,4
Nhận xét: từ bảng 3.1 và hình ảnh docking của các dẫn chất chất VIa-f với HDAC2
(phụ lục 25), cho thấy gần như tất cả các chất đều có giá trị năng lượng tương tác bằng hoặc nhỏ hơn so với SAHA (trong khoảng từ -8,1 đến -7,2 kcal/mol). Sơ bộ có thể dự đốn dãy chất này hầu hết đều có ái lực với HDAC2 mạnh hơn SAHA, chỉ riêng có hợp chất VIf có ái lực thấp hơn một chút so với SAHA. Vì vậy chúng tơi tiếp tục tiến hành tổng hợp dãy chất VIa-f.
Hình 3.1. Hình ảnh docking của dẫn chất VIc
3.2 HOÁ HỌC
3.2.1. Tổng hợp hố học
Quy trình tổng hợp 6 chất VIa-f trong khố luận được thực hiện theo sơ đồ quy trình chung như sau:
Tác nhân và điều kiện: (1), (5) NaN3, MeOH
(2) Propargyl bromid, K2CO3, KI, DMF, 50°C (3), (6) Acetonitril,CuI, 120°C
(4), (7) Hydroxylamin hydroclorid, NaOH, MeOH-H2O,-5°C
Sơ đồ 3.1. Quy trình tổng hợp chung
3.2.1.1. Tổng hợp nguyên liệu methyl 4-azidobutanoat (II1) và methyl 5-azido pentanoat (II2)
Tổng hợp nguyên liệu methyl 4-azidobutanoat (II1)
Sơ đồ 3.2. Quy trình tổng hợp chất II1
Tiến hành phản ứng: