1.3.1. định nghĩa
Gama - aminobutyric acid, viết tắt là GABA, là một amino acid không tham gia cấu tạo nên protein và ựược phân bố rộng rãi trong tự nhiên [38].
Tên IUPAC: axit 4-aminobutanoic Công thức phân tử: C4H9NO2
Trường đại học Nông nghiệp Hà Nội Ờ Luận văn thạc sỹ khoa học Nông nghiệp ẦẦẦ 22 Khối lượng phân tử: 103,12 g /mol
điểm nóng chảy: 203,7 ồC( 477 K, 399 ồ F )
Hình 2. Cấu trúc phân tử của GABA
GABA là chất ức chế dẫn truyền thần kinh chắnh trong hệ thống thần kinh trung ương ở ựộng vật có vú [31]. Là một loại amino acid không thể thiếu ựối với cơ thể ựể ựảm bảo duy trì sự hoạt ựộng bình thường của não bộ ựặc biệt là các neuron thần kinh [18].
GABA ựóng vai trò chắnh trong việc giảm bớt sự hoạt ựộng của các neuron thần kinh và ức chế sự lan truyền của các tế bào dẫn truyền. Cùng với niacinamide va inositol, GABA ngăn căn cản các truyền dẫn căng thẳng và bất an ựến vùng thần kinh trung ương bằng việc chiếm giữ các vùng tiếp nhận tin của các tế bào này, khống chế các vùng tiếp nhận tin. GABA ựược sản sinh ra từ glutamic acid trong não bộ ựể ức chế dẫn truyền thần kinh [31]. Nó ngăn cản sự hoạt ựộng thái quá của những nerons thần kinh nhất ựịnh tại hệ thống thần kinh trung ương ựể tăng cảm giác thư thái. Chất ức chế dẫn truyền này thường ựược biết ựến như một liều thuốc an thần tự nhiên do cơ thể tự sản sinh ra giúp thư giãn thần kinh, giảm huyết áp và ngủ ngon. Vì thế, GABA giúp cho cơ thể ựược cảm giác thư giãn, giúp ngủ ngon, giảm huyết áp và an thần [15,29,31].
1.3.2. Lịch sử phát triển
Sự hiện diện của GABA lần ựầu ựược chứng minh ở mô thực vật và mặt sau của não chuột. Lịch sử nghiên cứu của GABA trong não bắt ựầu với việc
Trường đại học Nông nghiệp Hà Nội Ờ Luận văn thạc sỹ khoa học Nông nghiệp ẦẦẦ 23 khám phá ra sự hiện diện của chất này trong các mô của hệ thống thần kinh trung ương của ựộng vật có xương sống. Trong quá trình nghiên cứu các amin acid tự do trong mô và khối u ở một số loài ựộng vật chạy bằng sắc ký giấy, với một lượng tương ựối lớn của thuốc thử ninhydrin phản ứng với một chất chưa xác ựịnh ựược tìm thấy trong dịch chiết xuất từ bộ não của chuột, thỏ, chuột lang, con người, ếch, kỳ nhông, rùa, cá sấu, và gà con. Chất này ựược tìm thấy với một số lượng lớn trong dịch chiết xuất của nhiều mô, khối u và trong nước tiểu, máu bằng phương pháp sắc ký giấy. Một nghiên cứu về thành phần các chất trong não chuột ựã phát hiện ra sự có mặt GABA. Việc xác ựịnh ban ựầu, dựa trên sự di chuyển của GABA trên sắc ký giấy trong ba dung môi khác nhau, sau ựó xác ựịnh chắnh xác GABA trong dịch chiết xuất não chuột bằng phương pháp ựồng vị dẫn xuất. Công trình xác nhận sự hiện diện của GABA trong não xuất hiện vào cuối năm 1950 và ựăng trên tạp chắ Biologycal Chemistry.
Cho ựến nay vai trò của GABA ở sinh vật vẫn chưa ựược tìm hiểu hết. Ngoại trừ vai trò của GABA trong hệ thần kinh trung ương và ngoại vi của ựộng vật có và không có xương sống; ở những phần khác nhau của thực vật như nốt rễ, hạt nẩy mầm và lá; ở một số vi sinh vật, ựặc biệt là bào tử nảy mầm của chúng. 1.3.3. Hình dạng và cấu trúc
Hình dạng của GABA phụ thuộc vào môi trường. Trong trạng thái khắ, hình dạng nhiều nếp gấp ựược hình thành chủ yếu vì lực hút tĩnh ựiện giữa hai nhóm chức. Ổn ựịnh là khoảng 50 mol/kcal theo tắnh toán lượng tử hóa học. Ở trạng thái rắn, một cấu trúc mở rộng của nó ựã tìm thấy, với một cấu trúc dạng
trans ở amin cuối và một dạng Gauche ở cacboxyl cuối. Ở dạng lỏng GABA tồn
tại ở nhiều dạng cấu trúc khác bao gồm dạng gấpkhúc, dạng mạch thẳng. Chắnh nhờ khả năng tồn tại ở nhiều dạng cấu trúc khác nhau này tạo cho GABA có nhiều chức năng sinh học quan trọng [18].
Trường đại học Nông nghiệp Hà Nội Ờ Luận văn thạc sỹ khoa học Nông nghiệp ẦẦẦ 24 1.3.4. Tổng hợp GABA
GABA ựược tổng hợp từ axit L-glutamic nhờ hoạt ựộng của enzyme glutamic acid decarboxylase (GAD) và pyridoxal phosphate (dạng hoạt ựộng của vitamin B6) thông qua một con ựường trao ựổi chất ựược gọi là GABA shunt.
Hình 3. Quá trình tổng hợp GABA
GABA shunt là một nhánh tắt của chu trình Krebs. Các GABA shunt là một quá trình khép kắn với hai mục ựắch sản xuất và bảo tồn nguồn cung cấp GABA. Glucose là tiền chất chắnh ựể sản xuất GABA trong cơ thể, mặc dù pyruvate và các acid amin cũng hoạt ựộng như là tiền chất. Bước ựầu tiên trong GABA shunt là chuyển hóa amin của α-ketoglutarate (ựược hình thành từ sự chuyển hóa glucose trong chu trình Krebs) nhờ GABA α-oxoglutarate transaminase (GABA-T) thành axit L-glutamic. Tiếp theo GAD xúc tác chuyển hóa axit L-glutamic thành GABA. GABA ựược chuyển hóa bởi GABA-T ựể tạo thành semialdehyde succinic. để bảo tồn nguồn cung cấp sẵn của GABA, quá trình chuyển hóa amin thường xảy ra khi hợp chất ban ựầu α-ketoglutarate chấp nhận các nhóm amin tách ra từ GABA ựể hình thành lại acid glutamic. Vì vậy, một phân tử GABA ựược hình thành chỉ khi một phân tử tiền thân ựược hình
Trường đại học Nông nghiệp Hà Nội Ờ Luận văn thạc sỹ khoa học Nông nghiệp ẦẦẦ 25 thành. Semial dehyde succinic có thể bị oxy hóa bởi Semialdehyde succinic dehydrogenase (SSADH) thành succinic acid và sau ựó có thể tái nhập lại chu trình Krebs hoàn thành các vòng lặp [18,34].
1.3.5. Cơ chế hoạt ựộng của GABA
Khi ức chế dẫn truyền thần kinh trong não, GABA tác ựộng ảnh hưởng của nó bằng cách gắn vào hai thụ thể riêng biệt, GABA-A và GABA-B. Các thụ thể GABA-A thuộc họ thụ thể ion dinh dưỡng có một phần vai trò trong việc sát nhập các protein. Khi GABA gắn vào thụ thể GABA-A trên màng tế bào thần kinh mở kênh ion Cl- ựưa ựến sự cực màng gây ức chế. Các loại thuốc chống lo âu của họ benzodiazepine, gây hiệu ứng nhẹ nhàng của mình bằng cách tăng ái lực giữa thụ thể GABA-A và GABA. Các thụ thể GABA-B thuộc họ thụ thể chuyển hóa dinh dưỡng, có cấu trúc gần giống cấu trúc thụ thể chuyển hóa glutamate. Thụ thể GABA-B trú tại tiền synap và hậu synap dẫn tới mở kênh ion cho phép kênh ion mang ựiện tắch âm ựi vào trong tế bào, kênh mang ựiện tắch dương ra ngoài tế bào. Quá trình này tạo ra ựiện thế âm ở trên màng tế bào dẫn tới vị trắ này thường xuyên ở trạng thái phân cực rất mạnh [18].
1.3.6. Chức năng của GABA
GABA là một loại amino acid không thể thiếu ựối với cơ thể ựể ựảm bảo duy trì sự hoạt ựộng bình thường của não bộ ựặc biệt là các nơron thần kinh. Nó ngăn cản sự hoạt ựộng thái quá của những nơron thần kinh nhất ựịnh tại hệ thống thần kinh trung ương và ức chế sự lan truyền của các tế bào dẫn truyền ựể tăng cường cảm giác thư thái trong hệ thần kinh. Chất ức chế dẫn truyền này thường ựược biết ựến như một liều thuốc an thần tự nhiên do cơ thể tự sản sinh giúp thư giãn thần kinh và có giấc ngủ ngon. Cùng với niacinamide và inositol, GABA ngăn căn cản các truyền dẫn căng thẳng và bất an ựến vùng thần kinh trung ương bằng việc chiếm giữ các vùng tiếp nhận tin của các tế bào này, khống chế các vùng tiếp nhận tin. Chắnh vì những chức năng trên nên GABA có rất nhiều vai trò quan trọng với cơ thể [7,15,29].
Trường đại học Nông nghiệp Hà Nội Ờ Luận văn thạc sỹ khoa học Nông nghiệp ẦẦẦ 26 1.3.7. Các nguồn sinh tổng hợp GABA
GABA ựược phân bố rộng rãi trong tự nhiên. GABA có nhiều nhất trong não của các ựộng vật có vú. Ngoài ra còn tồn tại với một lượng thấp trong một số bộ phận như nốt rễ, láẦcủa số loại thực vật như cà chua, chuối, rau bina, lá chè xanhẦGABA cũng ựược tìm thấy ở một số vi sinh vật như E.coli, các chủng vi khuẩn lactic [21, 23,30,37].
Sau khi phát hiện ra các chức năng quan trọng của GABA thì việc nghiên cứu ứng dụng sản xuất GABA rất ựược quan tâm. Mặc dù GABA ựược tìm thấy với hàm lượng lớn trong não ựộng vật có vú, những nguồn này không thể áp dụng ựược trong sản xuất. Hàm lượng GABA sinh tổng hợp ựược trong thực vật thì thấp. Vì vậy nguồn sinh tổng hợp GABA từ vi sinh vật chiếm nhiều ưu ựiểm hơn cả. E.coli là vi sinh vật ựầu tiên ựược ứng dụng trong sản xuất GABA, nhưng có quá nhiều khó khăn và nguy hiểm tồn tại trong quá trình lên men bởi
E.coli. Một số chất ựộc trong quá trình tổng hợp GABA bởi chủng E.coli là nguyên nhân gây một số bệnh ở người [23]. Do vậy, các nhà nghiên cứu ựã nỗ lực tìm kiếm ra nguồn vi sinh vật khác có khả năng sinh tổng hợp GABA an toàn hơn. Cụ thể là một số chủng vi sinh vật phổ biến và an toàn bao gồm các chủng vi khuẩn lactic( LAB). Chúng ựược nghiên cứu rộng rãi và ứng dụng trong sản xuất GABA trong những năm gần ựây. Trong ựó Lactobacillus brevis, L.paracasei, L.lactis là những chủng vi khuẩn lactic ựược nghiên cứu và ứng dụng ựể sản xuất thực phẩm giàu GABA và dược phẩm tổng hợp GABA.
Các nghiên cứu gần ựây ựã ứng dụng một số chủng lactic như
Streptococcus thermophilus và Lactobacillus delbruekii phân lập từ sữa chua
trên thị trường và Lactococcus lactis từ phomat [24] có khả năng sinh tổng hợp GABA ựể ứng dụng trong lên men thực phẩm. Quá trình làm giàu hàm lượng GABA cũng ựược tìm thấy trong một số thực phẩm như; trà xanh ủ yếm khắ và thóc ngâm nảy mầm, sữa gạo [26,33,34], ựồ uống lên men từ thực vật và cám gạo ở Thái Lan [19,28,37], quả mâm sôi ựen và kim chi ở Hàn Quốc [20]Ầ.
Trường đại học Nông nghiệp Hà Nội Ờ Luận văn thạc sỹ khoa học Nông nghiệp ẦẦẦ 27 1.3.8. Vai trò của GABA với sức khỏe con người
Giúp có giấc ngủ ngon và sâu hơn
Bằng việc giảm bớt trạng thái căng thẳng, bất an, GABA giúp an thần trong ựó bao gồm cả ngủ ngon. Các nghiên cứu khác cho thấy, GABA làm tăng chu kỳ giấc ngủ cho cơ thể, các bệnh nhân có ựược giấc ngủ sâu và yên tĩnh nên ựạt ựược thời gian nghỉ ngơi nhiều hơn và giúp cơ thể hồi phục nhanh chóng hơn. Con người sẽ có nhiều năng lượng và cường tráng cơ bắp là thế mạnh của GABA.
Mất tự chủ tạm thời
Có mối quan hệ giữa việc giảm hàm lượng GABA trong cơ thể và hiện tượng mất tự chủ tạm thời trong hành vi của một số bệnh nhân. Trong những trường hợp này, bổ sung thêm GABA có thể vô hiệu hóa hoạt ựộng các tế bào thần kinh trong não bộ tránh khỏi sự mất tự chủ của bệnh nhân.
đau nhức kéo dài (kinh niên)
Stress Ờ tình trạng tâm lý căng thẳng có thể làm gia tăng sự ựau nhức. Như một chất dẫn tự nhiên có chức năng giảm stress, GABA có thể giảm bớt tình trạng ựau nhức kéo dài bằng cách giảm các dấu hiệu lo lắng có liên quan ựến ựau nhức giúp cho chúng ta bớt cảm giác về sự ựau nhức ựó.
Trầm cảm
Khi người sử dụng rượu hoặc thuốc gây nghiện (heroin, cocaine, thuốc lắc, cần sa...) họ không cảm thấy chán nản và sự trầm cảm của mình. Họ ựã tạm thời bị che lấp bởi ảo giác trong não do opiod tạo ra. Khi thuốc hết tác dụng, trạng thái trầm cảm sẽ trở lại. Tại sao lại có hiện tượng này, bởi vì bộ não ựã bị ảo giác rằng nồng ựộ GABA trong não vẫn cao do opiod gây ra. Thực tế hàm lượng GABA trong não bị giảm. Vì vậy khi bổ sung GABA có thể giảm bớt hiện tượng trầm cảm.
Trường đại học Nông nghiệp Hà Nội Ờ Luận văn thạc sỹ khoa học Nông nghiệp ẦẦẦ 28
Hoảng loạn
Thiếu hụt GABA ựược xem là một trong các nguyên nhân gây ra hiện tượng hoảng loạn. Vì vậy bổ sung GABA có thể giúp làm giảm hiện tượng hoảng loạn. GABA có thể sản xuất ra endorphin trong não và ngăn ngừa tâm trở nên quá kắch ựộng. Endorphin là chất ựem lại cho mọi người một cảm giác hạnh phúc và ựược kắch thắch trong các hoạt ựộng vui chơi và tập thể dục.
Trạng thái tâm lý trước thời kỳ kinh nguyệt (PMS-premenstrual syndrome)
Phụ nữ có kinh nguyệt dễ thay ựổi dẫn ựến trầm cảm. Trong thời kì này trong máu của họ có hàm lượng GABA thấp. GABA ựược coi là có thể ựiều trị ựược PMS ựối với phụ nữ.
Kắch thắch tạo ra hoocmon tăng trưởng (HGH)
HGH là 1 peptid do thùy trước tuyến yên tiết ra. Nó kiểm soát các cơ quan và chức năng trong cơ thể tái tạo mô thay thế tế bào cải thiện chức năng não thiết lập giấc ngủ. Tăng HGH làm giảm quá trình lão hóa của tế bào do vậy GABA ựược dùng ựể tăng lượng HGH nội sinh cho cơ thể. đã có hàng trăm nghiên cứu lâm sàng về GABA và vô số nghiên cứu về khả năng của GABA làm tăng HGH. Các nghiên cứu cho thấy khi uống 5 gam GABA có thể làm tăng 55% lượng hoocmon HGH. Trong một số nghiên cứu về dinh dưỡng, GABA ựược thử nghiệm trực tiếp ở các trung tâm y tế. Một nghiên cứu nổi bật ở phòng khám bệnh tuyến ựầu ở trường đại Học Milan ở Milan, Italy ựể giải thắch cách hoạt ựộng của GABA tăng HGH, kết quả cho thấy trong 19 người tham gia nghiên cứu, so sánh với 18 người ở nhóm ựối chứng, lượng HGH tăng có ý nghĩa thống kê (trên 5ng/ml) với liều cấp 5g GABA. Lượng hóc môn HGH tăng 55% trong huyết tương sau 90 phút dùng GABA. Sự tăng này thực sự có ý nghĩa, không có một chất dinh dưỡng nào có thể ựạt ựược mức tăng trưởng như vậy. Các nghiên cứu về GABA ựã thực hiện cả trên ựường uống và ựường tiêm tĩnh mạch và kết quả cho thấy ựường uống có hiệu quả một cách rõ rệt. Hiệu lực
Trường đại học Nông nghiệp Hà Nội Ờ Luận văn thạc sỹ khoa học Nông nghiệp ẦẦẦ 29 của GABA làm tăng hóc môn tăng trưởng là ựối thủ tiềm lực của các phức hợp dược chất khác.
Béo phì
Béo phì là nguyên nhân hàng ựầu dẫn ựến bệnh cao huyết áp, tim, ựột quỵ và 2 loại bệnh tiểu ựường. Hiện có khoảng 300 triệu người trên thế giới bị béo phì, WHO cho biết. WHO cũng ựưa ra chỉ số khối lượng cơ thể (BMI) của mỗi người ựể xác ựịnh sự tương xứng của cân nặng (kg)/chiều cao(m). Một người thừa cân thì chỉ số BMI vượt quá 25 kg trên một mét, và nếu chỉ số này vượt quá con số 30 là béo phì. Khi các chất dẫn truyền tương tác với các phân tử trong vùng cấu tạo dưới ựồi (là trung tâm quan trọng ựiều khiển ựói, khát, thân nhiệt...) trong não, làm tăng thêm nhiều GABA trong não, sự tắch lũy quá mức của GABA sẽ dẫn ựến sự kắch thắch họ ăn nhiều hơn bình thường. điều này giải thắch vì sao nhiều người béo quá mức.
Chữa nghiện
Một số nghiên cứu cho rằng GABA có khả năng chữa nghiện. Giả thiết mới về chứng nghiện. Theo Frank Voice, dopamin là chất dẫn truyền thần kinh. Có một nhóm thụ thể dopamin ựặc biệt là D3. Thụ thể D3 có thể nhân lên gấp bội khi có sự hiện diện các thức nghiện. Sự nhân lên thụ thể D3 làm cho thức nghiện thâm nhập dễ dàng hơn và kắch hoạt các tế bào thần kinh. Xét trên phương diện này, thụ thể D3 như là một "máy khuếch ựại" làm cho "cường ựộ nghiện" tăng lên. Trong cơ thể, có cân bằng ựộng Glutamate - GABA. Glutamate làm tăng sự thèm khát. GABA kháng lại glutamate cũng có nghĩa là chống lại sự thèm khát. Khi glutamate chiếm ưu thế cũng chắnh là lúc dopamin tăng lên, kèm theo là tăng sự dễ chịu, lạc thú. Với một số người, có thể ngay từ ựầu tiếp xúc với thức nghiện, cân bằng ựộng lập tức thay ựổi, glutamat thắng