B LSDA HF LSDA LYP
2.3.1. Phương pháp lai hóa QM/MM trong ONIOM 98,
Một trong những vấn đề chính trong hóa học tính tốn là tìm một sự cân bằng giữa tính chính xác của kết quả và chi phí tính tốn. Tuy nhiên, chi phí tính tốn của các phương pháp chính xác tỉ lệ nghịch với kích thước của hệ. Phương pháp cơ học phân tử (MM), phương pháp bán kinh nghiệm, và mơ hình các hạt độc lập như là Hartree-Fock (HF) hoặc lý thuyết hàm mật độ (DFT) tỉ lệ này là tuyến tính, nhưng với các phương pháp MP2, MP3, MP4 và MP5 tỉ lệ sẽ là N5
, N6, N7, N8, tương ứng với N là số nguyên tử. Rõ ràng rằng vấn đề tỉ lệ trở thành nghiêm trọng hơn cùng với việc tăng N, và thường là không thể tăng độ chính xác của tính tốn khi hệ thống lớn được cân nhắc xem xét. Mặc dù việc thực thi một cách tuyến tính là sẵn có đối với các phương pháp bán kinh nghiệm và DFT, chúng có các yếu tố tiên quyết là quá cao đối với các tính tốn động lực trên các hệ rất lớn, và thường các phương pháp chính xác hơn là cần thiết.
Các phương pháp lai hóa cung cấp giải pháp cho vấn đề tỉ lệ nàỵ
Ý tưởng cơ bản bắt đầu từ hiện thực là các vùng khác nhau của hệ thường đóng vai trị rất khác nhau trong q trình nghiên cứụ
enzym, các liên kết bị phá vỡ và hình thành chủ yếu chỉ xảy ra tại tâm hoạt động, và ảnh hưởng của môi trường enzym thường chủ yếu chỉ là lập thể hoặc tĩnh điện98,103. Các ví dụ khác là các q trình trong dung dịch, tại đó vai trị của chất tan rõ ràng rất khác vai trị của dung mơị Với các phương pháp lai hóa, mỗi vùng được xử lý với phương pháp tính khác nhaụ Thường là chi phí tính đắt chỉ yêu cầu đối với phần quan trọng của hệ “tại nơi tác động xảy ra”, trong khi đó các phương pháp chi phí ít đắt hơn có thể được sử dụng cho các vùng phụ. Kết quả thu được là các kết quả rất chính xác mà chi phí chỉ bằng một phần nhỏ chi phí tính tốn của các phương pháp thông thường.
Trong những năm qua, một loạt các phương pháp lai hóa đã được trình bày, đó là những khái niệm khá giống nhau nhưng khác ở một số chi tiết. Hầu hết các phương pháp chỉ có thể kết hợp một phương pháp cơ học lượng tử với một phương pháp cơ học phân tử, thông thường được qui ước là QM/MM. Chỉ một vài các phương pháp lai hóa là cũng có thể kết hợp được QM với QM hoặc nhiều hơn 2 phương pháp tính khác nhaụ Phân biệt sự khác nhau liên quan đến việc mô tả tương tác giữa các vùng, các khu vực được kết nối khi có liên kết cộng hóa trị tương tác giữa chúng như thế nào. Trong phần này chúng ta sẽ thảo luận về các phương pháp lai hóa, sự khác nhau chính giữa các sơ đồ khác nhau, và cách chúng được sử dụng như thế nào khi nghiên cứu bề mặt thế năng và các tính chất. Phương pháp ONIOM và ưu điểm nổi bật là có thể sử dụng kết hợp bất cứ bao nhiêu phương pháp tính, như kết hợp QM với QM cũng như QM với MM, và vì vậy cho bao nhiêu lớp bất kỳ (mặc dù có một số giới hạn trong việc thực thi hiện nay).
Xác định bề mặt thế năng QM/MM
Theo Warshel và Levitt106, Singh và Kollman89, Field, Bash và Karplus33 thường được tham khảo khi giới thiệu các phương pháp QM/MM. Theo các tác giả này thế năng QM/MM được trình bày là
EQM/MM-EE= Ev,QM + EMM +EQM-MM (2.95)
Ev,QM là năng lượng QM của vùng QM, trong trường thế năng tổng quát v gây ra bởi các điện tích riêng phần của vùng MM, EMM
là năng lượng MM của vùng MM (chứa tất cả các số hạng liên kết và khơng liên kết MM nó bao gồm các tâm riêng từ vùng MM). EQM-MM
miêu tả tương tác giữa hai vùng và có hai thành phần. Thứ nhất là nếu có liên kết cộng hóa trị giữa vùng QM và MM, nó chứa các số hạng MM liên kết ‘border crossing’ bao gồm tâm cả QM và MM. Thứ 2, EQM-MM
chứa tất cả các số hạng vanderWaals MM bao gồm một tâm QM và một tâm MM. Bởi vì Ev,QM
đã bao gồm nó, EQM-MM khơng chứa tương tác tĩnh điện giữa vùng QM và vùng MM.
Kollman cũng đề xuất một thế năng đơn giản89, được cải tiến xa hơn bởi Thiel15:
EQM/MM-ME=EMM +EQM+EQ,QM-MM (2.96)
Năng lượng QM, EQM, không liên quan đến thế năng từ vùng MM. Thay vào đó, tương tác tĩnh điện giữa các vùng được tính tốn trong EQ,QM-MM, bằng cách gán các điện tích riêng phần các nguyên tử QM, và sử dụng các biểu thức thơng thường cho các tương tác điện tích điểm từ trường lực MM. Thiel gọi thế năng QM/MM sử dụng trong phương trình (2.95) EQM/MM-EE
là nhúng điện tích QM/MM, gọi thế năng sử dụng trong phương trình (2.96) EQM/MM-ME là QM/MM nhúng cơ học. Những lợi thế của nhúng điện tích là hàm sóng có thể được phân cực hóa bởi sự phân bố điện tích từ vùng MM, và nó cung cấp một miêu tả chính xác hơn của tương tác tĩnh điện giữa hai vùng. Tuy vậy nhúng cơ học xuất hiện trong rất nhiều trường hợp, tính chính xác của phiên bản này là đủ, và biểu thức đơn giản hóa tạo điều kiện cho việc thực thi các phương pháp để khám phá bề mặt thế năng.
Khi các tương tác cơng hóa trị tồn tại giữa vùng QM và vùng MM, liên kết hở cần được bão hịa trong tính tốn QM. Tương tự như tính tốn hệ mơ
hình thơng thường, giải pháp đơn giản nhất là sử dụng các nguyên tử hidro, được gọi là các nguyên tử kết nối (LA). Phức tạp hơn của tương tác cộng hóa trị là có thể các điện tích riêng từ vùng MM rất gần với các vùng QM. Vì trong các trường lực cơ học phân tử các tương tác giữa các điện tích riêng phần được căn chỉnh khi chúng có gần hơn 3 liên kết, đầy đủ bao gồm các điện tích riêng phần trong vùng biên Ev,QM
có thể dẫn đến đánh giá quá cao của tương tác tĩnh điện, trong khi sự phân cực của hàm sóng có thể là khơng có ý nghĩa vật lý. Kollman đặt các điện tích bằng 0 cho các điện tích gần hơn ba liên kết từ vùng QM. Mặc dù điều này để tránh quá phân cực, nó là tùy tiện và cũng có thể dẫn tới đánh giá thấp của sự tương tác tĩnh điện giữa các vùng. Lựa chọn đặt bằng 0 cho các điện tích để sử dụng các điện tích phi định xứ thay thế các điện tích điểm,11,23 hoặc để phân bố lại các điện tích gần biên. 71
Oniom
Morokuma và các cộng sự đã biểu diễn biểu thức QM/MM như là một sự ngoại suy, thay vì phương trình (2.95),(2.96) 22,92,55,101
EONIOM=Emodel,QM +Ereal,MM-Emodel,MM (2.97)
Thực và mơ hình quy cho hệ đầy đủ và vùng QM, tương ứng. ONIOM sử
dụng các ngun tử kết nối để bão hịa hóa trị cho liên kết hở, nó dùng chung cho vùng QM và hệ mơ hình. Hình 2.1032 minh họa các thành phần khác nhau của sơ đồ ONIOM. Bên cạnh một số chi tiết liên quan đến các số hạng MM liên kết nó bao gồm cả các nguyên tử QM và MM, biểu thức ONIOM (2.109) về cơ bản giống như biểu thức QM/MM-MẸ Emodel,QM tương đương EQM, và (Ereal,MM - Emodel,MM) trong phương trình (2.97) miêu tả cả vùng MM và tương tác giữa hai vùng, tương tự EMM
+EQ,QM-MM trong phương trình (2.96).
Khơng giống như phương trình (2.95) và (2.96), tất cả 3 số hạng của phương trình (2.97) đều liên quan đến các hệ hóa học thực. Nó cho phép
chúng ta có thể thay thế phương pháp MM trong phương trình (2.97) cho bất kỳ phương pháp tính tốn nào khác.
EONIOM=Emoldel,high +Ereal,low-Emodel,low (2.98)
Từ high chỉ phương pháp tính ở mức cao (phương pháp QM trong
QM/MM) và low phương pháp ở mức thấp hơn (phương pháp MM trong QM/MM). Cao và thấp không hạn chế với QM và MM tương ứng. Vì vậy,
các phương pháp QM có thể cũng kết hợp với các phương pháp QM khác, để hình thành QM/QM.
Từ phương trình (2.97) một cách rõ ràng tương tác giữa các lớp đã bao gồm phương pháp ở mức thấp, và phương pháp đó mặc định là nhúng cơ học cho kết hợp QM/MM. Phương pháp gọi là ONIOM, (Our own N-layered Integrated molecular Orbital molecular Mechanics), như là tên đã chỉ ra, ONIOM có thể cũng được sử dụng nhiều hơn hai lớp, cho ví dụ:
Hình 2.8. Minh họa các phân lớp trong tính tốn ONIOM (hình tham khảo)32
Hình 2.8 minh họa hệ đã được phân thành 3 lớp, 3 vùng. Hệ đầy đủ gọi là hệ thống thực hay chính là hệ đầy đủ, vùng trung gian là vùng trong vòng trịn ngồi và ngồi vùng vịng trịn trong, vùng mơ hình nhỏ là vùng trong vịng trịn trong cùng. Vùng mơ hình nhỏ được tính tốn bằng phương pháp chính xác ở mức cao, vùng trung gian được tính tốn bằng phương pháp ở mức thấp hơn, cịn vùng thực được tính tốn bằng phương pháp thấp.
EONIOM3= Ereal,low - Eint-model,low + Eint-model,intermediate - Emodel,intermediate + Emoldel,high (2.99)
Int-model chỉ ra hệ mơ hình trung gian (xác định lớp giữa), nó được xử
lý ở mức tính tốn trung gian.
Gần đây, Tschumper mở rộng ONIOM để bao gồm các vùng ở mức cao phân biệt.33 Mỗi một vùng trong đó được tính tốn ở mức tính tốn cao nhưng tương tác giữa chúng được bao gồm ở mức tính tốn thấp.
Các phương pháp lai hóa QM/MM và QM/QM xuất hiện rất tương tự, nhưng kết hợp QM/QM thậm chí hữu ích hơn bởi vì hiệu ứng điện tử có thể vượt qua biên giớị31 Điều này, tất nhiên sẽ chỉ được bao gồm ở phương pháp mức thấp, và phải bảo đảm rằng tất cả 3 phần tính tốn miêu tả chính xác cấu trúc và trạng thái điện tử. Mặc dù ONIOM trong công thức ban đầu theo sơ đồ nhúng cơ học, giờ đã mở rộng dạng ONIOM(QM:MM) bao gồm nhúng điện tử.34,35
Hệ mơ hình cần được xác định cho cả tính tốn QM và MM, đã bao gồm các điện tích mơi trường trong cả hai trường hợp, và khơng thay đổi tính
tốn hệ thực từ phương trình (2.97)
EONIOM(QM:MM)-EE = Ev,model,QM + Ereal,MM - Ev,model,MM (2.100)
Để tránh q phân cực của hàm sóng, các điện tích gần vùng QM có thể căn chỉnh. Bởi vì các điện tích này sau đó sẽ được căn chỉnh trong cả hai số hạng Ev,model,QM
, Ev,model,MM, cân bằng sẽ không thay đổị Các tương tác điện là vượt quá hoặc thấp hơn ở mức QM trong Ev,model,QM
sẽ được cân bằng ở mức MM trong số hạng Ev,model,MM
.
ONIOM được thực thi trong phần mềm đóng gói Gaussian cho các tính tốn cấu trúc điện tích.37 Hầu hết các phương pháp có sẵn trong phần mềm này có thể sử dụng trong ONIOM cho tính tốn hai hoặc 3 lớp, và có thể được sử dụng cho các phương pháp tính tốn nghiên cứu bề mặt thế năng.
Vấn đề bão hòa các liên kết hở 94, 40, 85, 78, 25, 111, 26, 12, 61, 63
ONIOM sử dụng các ngun tử kết nối để đóng kín các liên kết hở là kết quả từ tương tác cộng hóa trị giữa các vùng. Một vài thực thi QM/MM khác sử dụng các obitan định xứ ở biên thay vì nguyên tử kết nối, nó được định xứ trên nguyên tử MM hoặc dọc theo liên kết biên. Các obital định xứ có thể đại diện cho đoạn MM thay thế chính xác hơn so với một nguyên tử kết nối, và bởi vì điện tích là phi định xứ, cũng phần nào làm giảm bớt sự quá phân cực. Để đạt được sự chính xác này, obital định xứ thường được ưa dùng hơn các nguyên tử kết nối, mặc dù số lượng các nguyên cứu so sánh trực tiếp các nguyên tử kết nối với phương pháp obital đơng cứng cịn hạn chế. Tuy nhiên, việc thực thi là phức tạp hơn các nguyên tử kết nối và do các tham số cần thiết, nói chung ít hơn nhiềụ
Để bề mặt thế năng được xác định chính xác, các nguyên tử kết nối phải không thêm vào bậc tự dọ Giải pháp đơn giản nhất luôn là cực tiểu năng lượng tương ứng với các tọa độ nguyên tử kết nối, nhưng điều này là khơng khả thi được trong tính tốn động lực học, và nguyên tử kết nối có thể kết
thúc trong một định hướng rất khác với nhóm nó thay thế. Trong ONIOM, vị trí các nguyên tử kết nối được đặt trên đường thẳng giữa nguyên tử nó được kết nối (LAC, the link atom connection) và nguyên tử nó thay thế (LAH, the link atom host), và thu được khoảng cách LAC-LA bằng cách căn chỉnh khoảng cách LAC-LAH. Bên cạnh việc chuẩn hóa số bậc tự do, sơ đồ này có ưu điểm là có thể làm giảm bớt hoặc dài ra các ảnh hưởng của phần MM lên liên kết LAC-LAH được chuyển sang các tính tốn QM, qua việc co lại/dài ra của liên kết LAC-LẠ
Mặc dù hầu hết các sơ đồ QM/MM sử dụng orbital định xứ hoặc các nguyên tử kết nối, một số thực thi sử dụng các kỹ thuật khác như là giả thế hoặc điều chỉnh các nguyên tử kết nối trong trường hợp các phương pháp bán kinh nghiệm. Đối với các phương pháp QM tính từ đầu, ‘tốn tử thay đổi’ sẽ cung cấp cách điều chỉnh nguyên tử kết nốị
Nghiên cứu bề mặt thế năng Tối ưu cấu trúc 87,74,104,83,99
Trong trường hợp riêng khi cần rất xác định chính xác những điểm quan trọng như vị trí cực tiểu và các trạng thái chuyển tiếp thì các phương pháp QM dù chi phí đắt vẫn được sử dụng. Đối với các hệ QM/MM lớn, có thể sử dụng các phương pháp tối ưu cấu trúc thông thường MM cho việc xác định bề mặt thế năng, trong khi các hệ QM/MM nhỏ hơn, có thể sử dụng các phương pháp QM cho việc xác định bề mặt thế năng.
Người ta cịn có thể sử dụng tối ưu cấu trúc là phương pháp lai hóa, điển hình là tối ưu MM và QM. Trong hầu hết các trường hợp, tối ưu lai hóa là hiệu quả hơn nhiều tối ưu QM thường hoặc tối ưu MM thường. Trong phần này chúng tơi sẽ phác thảo về ngun tắc chính của tối ưu cấu trúc lai hóa và thảo luận một số các phát triển gần đâỵ
một thuật toán bậc một, như là đường dốc nhất hoặc Gradien liên hợp trong không gian tọa độ Đề các. Yêu cầu chỉ xác định năng lượng và gradien, và không yêu cầu chuyển đổi tọa độ. Thời gian tính tốn cần thiết để xác định các bước cấu trúc là nhỏ so với xác định gradien và năng lượng ở mức MM.
Bề mặt thế năng QM thường bao gồm một số lượng nhỏ các biến, và có thể sử dụng chương trình con bậc hai, như là Newton-Raphson hoặc tối ưu hàm bán kính, có sử dụng cả Gradien và Hessian. Cả hai đều dần được cải thiện độ hội tụ đáng kể. Hessian có thể thu được hoặc phân tích được thơng qua một chương trình cập nhật trên đường tối ưu hóa chỉ sử dụng (phân tích) Gradien. Tối ưu thường được tiến hành trong hệ tọa độ nội dư, nó chứa các tọa độ thích hợp về mặt hóa học để cải thiện được chất lượng của Hessian cập nhật, và giảm (bỏ qua) bậc 3 và bậc cao hơn. Bởi vì thời gian tính tốn và dung lượng lưu trữ của các bước cấu trúc và chuyển đổi tọa độ tỉ lệ ít nhất là bậc hai với số các biến tối ưu, các chương trình con này có thể chỉ được sử dụng cho các hệ tương đối nhỏ.
Rõ ràng chỉ các tối ưu cấu trúc kiểu MM có thể sử dụng được cho các hệ QM/MM lớn. Tuy nhiên, nếu thời gian tính tốn cần thiết cho phần đóng góp QM vào năng lượng và gradien của QM/MM lớn hơn nhiều phần đóng góp MM, vẫn có thể sử dụng phương pháp này vì những ưu điểm của tối ưu lai hóạ Việc tối ưu bắt đầu với kiểu QM (bậc hai, tọa độ nội dư) ở phép lặp lớn