Phân tích:
Bƣớc đầu tiên trong quy trình tổng hợp molnupiravir là phản ứng cetal hóa để bảo vệ nhóm diol ở vị trí carbon 2’, 3’. Đây là bƣớc bảo vệ quan trọng vì tiếp theo quá trình sẽ là phản ứng acyl hóa gắn nhóm isobutyryl cần chọn lọc vào vị trí OH tại C-5’.
32
Tác nhân lựa chọn sử dụng ở đây là DMP trong dung mơi aceton có điều kiện xúc tác acid đặc thay vì sử dụng aceton độc lập vì DMP có nhóm –OMe hút điện tử mạnh hơn -OH nên ở dạng trung gian dễ phản ứng hơn so với aceton.
Xúc tác H2SO4 đặc sử dụng không chỉ tạo môi trƣờng acid để cung cấp H+ để thực hiện phản ứng cetal hóa mà cịn có vai trị tạo muối để dễ kết tinh và thu đƣợc sản phẩm dƣới dạng chất rắn. H2SO4 đậm đặc 98% đƣợc sử dụng nên phản ứng tỏa nhiệt nhiều, do đó cần nhỏ từ từ từng giọt để đảm bảo an toàn.
Tuy nhiên chúng tôi nhận ra vấn đề là dẫn chất 2 tồn tại dƣới dạng muối nên dễ bị phân hủy về nguyên liệu cytidin ban đầu. Chính vì vậy, việc bảo quản dẫn chất 2 cần hết sức thận trọng, nếu không sử dụng ngay cần phải đặt trong bình hút ẩm để tránh việc biến đổi chất.
Do nhóm OH ở vị trí 2’,3’ nằm trên cùng một mặt phẳng và ở vị trí trans so với nhóm OH ở vị trí 5’ vì thế nên việc sử dụng xúc tác DMP sẽ dễ dàng tạo vịng acetal ở vị trí 2’,3’ thay vì đóng vịng với OH ở vị trí 5’.
3.3.1.2. Tổng hợp dẫn chất ((3aR,4R,6R,6aR)-6-(4-amino-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)- 2,2-dimethyltetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-4-yl)methyl isobutyrat (3)
Sơ đồ tổng hợp:
33