Nhận xét: nhìn chung sự khác nhau về mức lực gây vỡ viên không làm ảnh hưởng đến sự giải phóng metformin từ viên. Để hạn chế sự hư hại, kẹt máy, ta chọn mức lực gây vỡ viên trong khoảng 10-15kP để làm lực dập viên cố định.
Khảo sát thời gian ủ ẩm, và sấy: với công thức tối ưu M3 và lực dập viên khoảng 10kP,
tối ưu quy trình bào chế viên nén GPKD chứa metformin hydroclorid bằng cách khảo sát thời gian ủ ẩm và sấy theo bảng dưới đây:
Bảng 3.17. Các thơng số khảo sát quy trình bào chế lớp GPKD chứa metformin
M9 M10 M11 M12
Thời gian ủ ẩm Không ủ ẩm Ủ ẩm 30p Không ủ ẩm Ủ ẩm 30 phút Thời gian sấy Sấy 60 phút Sấy 60 phút Sấy 30 phút Sấy 30 phút
Bảng 3.18. Kết quả kiểm nghiệm lớp GPKD MET.HCl được bào chế từ M6, M7, M8
Thông số M9 M10 M11 M12 Độ ẩm của bột(%) 3,85 0,56 2,86 0,47 4,76 0,24 3,57 0,45 Chỉ số Carr của bột 27,78 18,75 14,71 11,76 Độ cứng viên (kP) 9,9 1,2 10,7 0,8 10,4 1,0 11,5 0,9 KLTB viên (mg) 1001 1004 997 996 Hàm lượng TB viên (%) 99,9 100,7 99,2 98,6 0 20 40 60 80 100 0 2 4 6 8 10 %MET giải phóng (%)
Thời gian (giờ)
Hình 3.13. Đồ thị biểu diễn độ hịa tan MET của các cơng thức M9, M10, M11, M12
Nhận xét: Dựa trên hình 3.13 và phụ lục 14, các CT M10, M12 có ủ ẩm 30 phút có khả năng kiểm sốt giải phóng dược chất tốt hơn là khơng ủ ẩm (CT M9, M11). Quá trình ủ ẩm 30 phút làm tá dược dính lỏng PVP K30 10% thấm sâu vào tá dược làm cân bằng dung mơi trong tồn bộ tá dược, giúp tá dược dính phát huy vai trị liên kết tiểu phân bột, làm các tiểu phân liên kết tốt hơn, kiểm soát giải phóng dược chất tốt hơn. Các cơng thức có thời gian sấy 30 phút (M11, M12) giải phóng dược chất nhanh hơn các cơng thức có thời gian sấy 60 phút (M9, M10). Thông qua sự khảo sát các yếu tố quy trình trên, ta nhận thấy M10 với thời gian ủ ẩm 30 phút và sấy 60 phút có hệ số f2 cao nhất(75,22 %), giải phóng dược chất gần giống với viên đối chiếu Xigduo nhất. Nên ta chọn công thức M10 để tiếp tục các nghiên cứu tiếp theo.
3.2.4. Kết quả xây dựng quy trình bào chế và đánh giá viên nén 2 lớp chứa dapagliflozin propandiol và metformin hydroclorid
- Từ mục 3.2.2 và 3.2.3 khảo sát thành phần và quy trình của 2 lớp, ta có bảng thành phần viên nén hai lớp chứa dapagliflozin propandiol và metformin hydroclorid. Trong đó lớp chứa dapagliflozin propandiol giải phóng nhanh và lớp chứa metformin hydroclorid giải phóng kéo dài.
0 20 40 60 80 100 120 0 2 4 6 8 10 %MET giải phóng (%)
Thời gian (giờ)
Bảng 3.19. Cơng thức lớp viên hai thành phần chứa lớp dapagliflozin giải phóng nhanh và metformin GPKD STT Lớp Dapagliflozin Lớp Metformin Thành phần Khối lượng (mg) Thành phần Khối lượng (mg) 1 Dapaglilflozin.PA 12,3 Metformin.HCl 500 2 Avicel 71,7 HPMC K100M 400
3 Lactose 150,0 Magnesi stearat 10
4 Crospovidon 10,0 Aerosil 5 5 Magnesi stearat 2,0 PVP K30 60 6 Aerosil 4,0 Ethanol 96% 0,48ml 7 Nước 0,12ml 8 Avicel 25 Tổng lớp (mg) 250 1000 Tổng viên (mg) 1250
Theo kết quả ở mục 3.2.2 và 3.2.3 thì lực dập(đánh giá thơng qua lực gây vỡ viên) ảnh hưởng không đáng kể đến khả năng giải phóng dapagliflozin propandiol từ lớp giải phóng ngay và metformin hydroclorid từ lớp giải phóng kéo dài (lớp lõi). Tuy nhiên khi kết hợp 2 thành phần này vào viên 2 lớp, ta vẫn cần khảo sát sự ảnh hưởng của lực dập lớp lõi và viên 2 lớp đến khả năng giải phóng dược chất từ viên. Lực dập được đánh giá thông qua lực gây vỡ viên. Với quy trình đã nêu ở mục 2.3.2.3. Thông qua khảo sát mức lực dập ở mục 3.2.3 của lớp lõi, ta chọn lực gây vỡ viên của lớp lõi cố định khoảng 10 kP, sau đó khảo sát mức lực gây vỡ viên của viên 2 lớp theo bảng sau.
Bảng 3.20. Lực dập của lớp lõi và viên 2 lớp
Công thức L1 L2 L3
Lực gây vỡ viên lớp lõi (kP) 10 10 10
Lực gây vỡ viên 2 lớp (kP) 34 25 20
Bảng 3.21. Kết quả kiểm viên 2 lớp được bào chế từ các công thức L1, L2, L3
Thông số L1 L2 L3
Độ ẩm của bột DAP(%) 2,81 0,38 2,81 0,38 2,81 0,38 Độ ẩm của cốm Metformin(%) 2,86 0,47 2,86 0,47 2,86 0,47
Chỉ số Carr của bột DAP 28,2 28,2 28,2
Chỉ số Carr của cốm Metformin 18,75 18,75 18,75
Độ cứng lớp lõi (kP) 11,0 0,7 10,5 0,5 9,7 0,6
Độ cứng viên 2 lớp (kP) 34,2 0,8 24,8 0,5 20,6 0,3
KLTB viên (mg) 1254 1258 1255
Hàm lượng DAP TB viên(%) 98,8 100,3 100,1
Hàm lượng TB MET.HCl viên (%)
Hình 3.14. Đồ thị biểu diễn độ hịa tan của DAP từ CT L1, L2, L3
Hình 3.15. Đồ thị biểu diễn độ hòa tan của MET từ CT L1, L2, L3
Nhận xét: từ hình 3.14, 3.15 và phụ lục 15, 16 ta thấy lực dập viên đánh giá thơng qua lực gây vỡ viên) ít 2 lớp ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của lớp giải phóng kéo dài, ít ảnh hưởng đến khả năng giải phóng dược chất của lớp giải phóng nhanh. Với cả 3 mức lực gây vỡ viên ở 3 công thức như trên, dapagliflozin đều giải phóng > 90% sau 30 phút. Tuy nhiên khả năng giải phóng metformin của lớp lõi bị ảnh hưởng. Lực gây vỡ viên càng tăng, thì khả năng giải phóng dược chất càng chậm. Cơng thức L1 tạo ra các viên có độ cứng tương đương viên đối chiếu (34kP) giải phóng metformin chậm nhất, giống viên đối chiếu nhất. Lực gây vỡ viên giảm dần (công thức L2, L3) thì giải phóng metformin nhanh hơn. Vậy với cơng thức viên 2 thành phần như ở trên, quy trình tối ưu với độ cứng lớp lõi khoảng 10kP và độ cứng của viên 2 thành phần là 34kP.
Vậy công thức viên hai thành phần tối ưu được nêu như bảng 3.19 và quy trình bào chế viên hai thành phần tối ưu được nêu ở mục 2.3.2.3.
0.00 20.00 40.00 60.00 80.00 100.00 120.00 0 0.5 1 1.5 2 2.5 %DAP giải phóng (%)
Thời gian (giờ)
L1 L2 L3 Xigduo 0.00 20.00 40.00 60.00 80.00 100.00 0 2 4 6 8 10 %ME T giải phón g (%)
Thời gian (giờ)
Dự thảo tiêu chuẩn chất lượng: Dựa vào kết quả kiểm nghiệm của viên đối chiếu và
viên bào chế, em xin đề xuất tiêu chuẩn cơ sở cho viên nghiên cứu:
Bảng 3.22. Tiêu chuẩn cơ sở đề xuất
STT Tiêu
chuẩn Viên đối chiếu Xigduo Viên bào chế
1 Hình thức
Viên nén bao phim hình oval (nhân chứa metformin
hydroclorid 500mg giải phóng kéo dài và lớp dapagliflozin propandiol giải phóng tức thời), chiều dài 20mm, màu cam nhạt, một mặt nhẵn
Viên nén hình oval, màu trắng, hai mặt trơn, cạnh và thành viên lành lặn 2 Định tính Phép thử định tính dapagliflozin propandiol và metformin hydroclorid Chế phẩm phải thể hiện phép thử định tính dapagliflozin propandiol và metformin hydroclorid 3 Độ cứng 34kP 34kP 4 Định lượng Hàm lượng dapagliflozin ở lớp DAP: 10mg DAP theo nhãn Hàm lượng metformin ở trong lớp MET: 500mg MET.HCl theo nhãn
Hàm lượng dapagliflozin ở lớp DAP:12,3mg DAP.PA
Hàm lượng metformin ở trong lớp MET: 500mg MET.HCl
5 Độ hòa tan
- 2 giờ trong mơi trường pH 1,2: % giải phóng dapagliflozin: + Sau 30 phút đạt: 88,76% % giải phóng metformin + Sau 1 giờ đạt: 26,94% + Sau 2 giờ đạt: 42,20%
- Trong mơi trường pH 6,8: Độ hịa tan của metformin:
+ Sau 4 giờ đạt: 61,17% + Sau 6 giờ đạt: 77,70% + Sau 8 giờ đạt: 86,04%
-2 giờ trong mơi trường pH 1,2:
% giải phóng dapagliflozin: + Sau 30 phút phải giải phóng:
85%
% giải phóng metformin + Sau 1 giờ đạt: 20-40% + Sau 2 giờ đạt: 30-50% Trong môi trường pH 6,8: Độ hòa tan của metformin:
+ Sau 4 giờ đạt: 60-65% + Sau 6 giờ đạt: 65-85% + Sau 8 giờ đạt: 85-95%
Đánh giá độ ổn định
Điều kiện bảo quản và thời điểm lấy mẫu: Chế phẩm nghiên cứu được dự kiến lưu hành ở Việt Nam (vùng khí hậu IVB) nên theo hướng dẫn của ASEAN [12] mẫu thử nghiệm được bảo quản trong các điều kiện cụ thể như bảng sau:
Bảng 3.23. Điều kiện bảo quản mẫu và thời điểm lấy mẫu đánh giá độ ổn định
Nghiên cứu Điều kiện bảo quản Thời điểm lấy mẫu (tháng)
Cấp tốc Nhiệt độ: 40 oC 2oC Độ ẩm tương đối 75% 5% 0, 3, 6 Dài hạn Nhiệt độ: 30 oC 2oC Độ ẩm tương đối 75% 5% 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24
Các chỉ tiêu khảo sát gồm cảm quan, độ hòa tan và hàm lượng hoạt chất trong viên. Chỉ tiêu tạp chất chỉ thử ở thời điểm 0, 6, 12, 18, 24 tháng.
Do điều kiện nghiên cứu cịn gặp nhiều khó khăn và thời gian có hạn nên đề tài mới tạm dừng ở những kết quả ban đầu này.
KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT
KẾT LUẬN
Đề tài đã thực hiện được 3 mục tiêu đề ra:
- Bào chế lớp giải phóng ngay chứa dapagliflozin propandiol
Đã chọn được thành phần tá dược (crospovidon chiếm 4%) và lực dập tối ưu, sau 30 phút thử hòa tan hơn 90% dapagliflozin propandiol đã được giải phóng.
- Bào chế lớp giải phóng kéo dài chứa metformin.HCl tương đương viên đối chiếu Xigduo XR
Đã chọn được thành phần phù hợp và phương pháp bào chế viên là xát hạt ướt với thời gian ủ ẩm là 30 phút, thời gian sấy là 60 phút và độ cứng viên phù hợp là 10kP. metformin hydroclorid giải phóng khỏi dạng cốt sử dụng tá dược kiểm sốt giải phóng là HPMC K100M chiếm 40% khơng phụ thuộc vào pH của mơi trường hịa tan.
- Bào chế viên nén chứa 2 thành phần dapagliflozin propandiol và metformin.HCl
Đã chọn được các thành phần của viên 2 lớp và độ cứng tối ưu của lớp lõi GPKD và viên 2 lớp (34kP). Dapagliflozin propandiol giải phóng trên 90% sau 30 phút thử hịa tan, tương đương viên đối chiếu Xigduo. Metformin HCl giải phóng tương đương viên đối chiếu Xigduo. Bột dapagliflozin propandiol và cốm Metformin HCl có độ trơn chảy và độ đồng đều hàm lượng khá tốt, có thể tiến hành nâng cấp quy mơ lớn hơn.
ĐỀ XUẤT
Từ quá trình thực hiện đề tài và những kết quả ban đầu đạt được, em có một vài đề xuất sau:
- Tiếp tục tiến hành nghiên cứu viên thu được với quy mô lớn hơn để đánh giá các đặc tính và khả năng giải phóng dược chất của viên khi làm trên quy mô lớn.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tham khảo tiếng Việt
1. Bộ môn Bào Chế (2021), Bào chế và sinh dược học, Đại học Dược Hà Nội, Hà Nội. 2. Bộ Y tế (2017), Dược điển Việt Nam V, Nhà xuất bản Y học, Hà Nội.
3. Bộ Y tế Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất bản Y học, tr.955-957, 1292-1294. 4. Bộ Y tế (2011), Phụ lục 2: thuốc điều trị bệnh đái tháo đường týp 2, Quyết định 3280/QĐ-BYT quyết định về việc ban hành tài liệu chuyên môn hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh đái tháo đường týp 2 ngày 09 tháng 9 năm 2011 của Bộ trưởng Bộ Y tế, Hà Nội.
5. Đồng Thị Hoàng Yến (2019), Luận án Tiến Sĩ Dược học Nghiên cứu bào chế và
bước đầu đánh giá sinh khả dụng viên lornoxicam giải phóng có kiểm sốt, Đại học
Dược Hà Nội, Hà Nội.
6. Đồng Thị Hồng Yến; Vũ Đình Tuấn; Phạm Thành Đạt; Nguyễn Thạch Tùng; Nguyễn Đăng Hòa (2018), "Nghiên cứu xây dựng công thức viên nén dạng cốt lornoxicam giải phóng kéo dài với tá dược hydroxypropyl methylcellulose", Tạp chí
Dược học, 508, pp.15-20.
7. Nguyễn Ngọc Chiến; Bùi Tuyết Mai (2012), "Nghiên cứu xây dựng công thức bào chế viên nén phối hợp Metformin giải phóng kéo dài và Glipizid giải phóng ngay",
Tạp chí Dược học, 440, pp.2-7.
8. Nguyễn Ngọc Nhã Thảo (2019), Luận án Tiến sĩ Dược học Nghiên cứu bào chế và
đánh giá tương đương sinh học viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin và sitagliptin, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh, Thành phố Hồ Chí Minh.
9. Nguyễn Xn Đình (2011), Nghiên cứu bào chế viên nén Metformin hydroclorid GPKD, Trường đại học Dược Hà Nội, Hà Nội.
10. Trần Thị Vân Anh; Nguyễn Xuân Đình; Phạm Thị Minh Huệ; Nguyễn Thanh Hải (2012), "Nghiên cứu ứng dụng cốt thân nước HPMC bào chế viên nén metformin giải phóng kéo dài", Tạp chí Dược học, 436, pp.10-13.
Tài liệu nước ngoài
11. (MHRA), T. B. P. C. S. o. t. M. a. H. P. R. A., British Pharmacopoeia 2020. The Stationery Office: UK, 2020.
12. ASEAN, Asean guideline on stability study of drug product. 2013; pp 3-40.
13. Bagyalakshmi, J.; Krishna, Y. P.; Ravi, T. K. (2011), "Bilayer tablet formulation of metformin hydrochloride and glipizide: A novel approach in the treatment of diabetes", International Journal of Pharmaceutical Sciences Review and Research, 8 (2), pp.209-215.
14. Bailey, C. J.; Path., M. R. C.; Turner, R. C. (1996), "Metformin", 334, (574-579). 15. CHITRA, K. "development and characterization of bilayered floating tablets
containing novel sglt2 inhibitors and metformin hcl".
16. Chitra, K. P. "Evaluation of batches containing various grades of hpmc at varying concentrations of floating bilayered tablet containing metformin hydrochloride and sglt2 inhibitor", World Journal of Pharmaceutical Research, 11 (7), pp.816-824. 17. Cho, S.; Lee, J.; Yoo, Y.; Cho, M.; Sohn, S.; Lee, B.-J. (2021), "Improved
Manufacturability and In Vivo Comparative Pharmacokinetics of Dapagliflozin Cocrystals in Beagle Dogs and Human Volunteers", Pharmaceutics, 13 (1), pp.1- 17.
18. Chowdary, Y. A.; Raparla, R.; Madhuri, M. (2014), "Formulation and Evaluation of Multilayered Tablets of Pioglitazone Hydrochloride and Metformin Hydrochloride", Journal of Pharmaceutics (Cairo), 2014, pp.1-14.
19. Chun, M. H.; Kim, J. Y.; Park, E. S.; Choi, D. H. (2021), "Development of a Robust Control Strategy for Fixed-Dose Combination Bilayer Tablets with Integrated Quality by Design, Statistical, and Process Analytical Technology Approach",
Pharmaceutics, 13 (9), pp.1443.
20. Deng, J.-H.; Lu, T.-B.; Sun, C. C.; Chen, J.-M. (2017), "Dapagliflozin-citric acid cocrystal showing better solid state properties than dapagliflozin", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 104, pp.255-261.
21. Desai, D.; Wang, J.; Wen, H.; Li, X.; Timmins, P. (2013), "Formulation design, challenges, and development considerations for fixed dose combination (FDC) of oral solid dosage forms", Pharmaceutical Development and Technology, 18 (6), pp.1265-1276.
22. Easton, J.; Noble, S.; Perry, C. M. (2003), "Developing fixed combination drug products– Technical challenges and opportunities", Drugs, 63 (3), pp.311-340. 23. Easton, J., Stuart Noble, and Caroline M. Perry. (2003), Amoxicillin/clavulanic acid,
tr.311-340.
24. Hanefeld, M.; Bornstein, S. R.; Barthel, A. (2014), "Modern medical treatment of type 2 diabetes", Deutsche Medizinische Wochenschrift, 139 (49), pp.2494-2497. 25. Kasichayanula, S. (2014), "Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of
dapagliflozin, a selective inhibitor of sodium-glucose co-transporter type 2",
Clinical pharmacokinetics, 51, pp.17-27.
26. Katsiki, N.; Papanas, N.; Mikhailidis, D. P. (2010), "Dapagliflozin: more than just another oral glucose-lowering agent?", Expert Opinion on Investigational Drugs,
19 (12), pp.1581-1589.
27. Plosker, G. L. (2012), Dapagliflozin, tr.2289-2321.
28. Serebruany, V. L. (2004), "Magnitude and time course of platelet inhibition with Aggrenox® and Aspirin in patients after ischemic stroke: the AGgrenox versus Aspirin Therapy Evaluation (AGATE) trial", European journal of pharmacology, 499, pp.315-324.
29. Tan, X.; Hu, J. (2016), "Combination therapy for type 2 diabetes: dapagliflozin plus metformin", Expert Opinion on Pharmacotherapy, 17 (1), pp.117-126.
30. Tang, W.; Engman, H.; Zhu, Y.; Dayton, B.; Boulton, D. W. (2019), "Bioequivalence and Food Effect of Dapagliflozin/Saxagliptin/Metformin Extended-release Fixed-combination Drug Products Compared With Coadministration of the Individual Components in Healthy Subjects", Clinical Therapeutics, 41 (8), pp.1545-1563.
31. The United States Pharmacopeial Convention, The United States Pharmacopeia (USP) 42 - The National Formulary (NF) 37. Rockville, MD: US, 2019.
32. Timmins, P., Developing fixed combination drug products– Technical challenges and opportunities. In The 10th Annual Drug Delivery Partnerships, Phoenix: AZ, USA, 2006.
33. Vicknasingam, B.; Mazlan, M.; Schottenfeld, R. S.; Chawarski, M. C. (2010), "Injection of buprenorphine and buprenorphine/naloxone tablets in Malaysia", Drug
and Alcohol Dependence, 111 (1-2), pp.44-49.
34. Wadher, K. J.; Kakde, R. B.; Umekar, M. J. (2011), "Study on sustained-release metformin hydrochloride from matrix tablet: Influence of hydrophilic polymers and
in vitro evaluation", International Journal of Pharmaceutical Investigation, 1 (3), pp.157-163.
35. Yan, L. H.; Anjin, T.; Jiancheng, Y. Dapagliflozin and metformin complex extended release tablet and preparation method thereof. 2015.
PHỤ LỤC Phụ lục 1: Sắc ký đồ mẫu chuẩn
Phụ lục 2: Sắc ký đồ mẫu thử