II. Điều trị THA
2. Phương pháp điều trị bằng thuốc
Theo khuyến cáo của ACC/AHA năm 2017, ước tính nguy cơ bệnh tim mạch do xơ vữa (ASCVD) cung cấp các ngưỡng cho việc khởi đầu điều trị THA bằng thuốc (Bảng 277-8). Một cơng cụ tính tốn có thể giúp ước tính nguy cơ của ASCVD, ví dụ: ACC/AHA Pooled Cohort Equations (http://tools.acc. org/ASCVD-Risk-Estimator).
Bảng 277-8 Khuyến cáo quản lý THA của ACC/AHA Các chỉ định sử dụng thuốc điều trị THA
• Phịng ngừa thứ phát: nguy cơ tái phát các biến cố tim mạch ở bệnh nhân có bệnh tim mạch lâm sàng (ví dụ: bệnh mạch vành, suy tim sung huyết, đột quỵ) và HATT ≥130 mmHg hoặc HATTr ≥80 mmHg.
• Phịng ngừa tiên phát: các bệnh nhân được ước tính có nguy cơ ASCVD 10 năm ≥10% và
HATT ≥130 mmHg hoặc HATTr ≥80 mmHg.
• Phịng ngừa tiên phát: ở các bệnh nhân khơng có tiền sử mắc bệnh tim mạch và có nguy cơ bệnh tim mạch thấp (nguy cơ ASCVD 10 năm <10%) và có HATT ≥140 mmHg hoặc HATTr ≥90 mmHg.
Đích huyết áp điều trị của các bệnh nhân THA
Đối với các bệnh nhân đã được xác định có THA và mắc bệnh tim mạch hoặc nguy cơ ASCVD 10 năm ≥10%, huyết áp mục tiêu cần đạt <130/80 mmHg
Các khả năng ngoại lệ với mục tiêu điều trị <130/80 mmHg
• Bệnh nhân >80 tuổi
• Các bệnh nhân chưa từng điều trị THA trước đây, đã bị đột quỵ thiếu máu não hoặc TIA và có huyết áp <140/90 mmHg
• Điều trị khẩn cấp cho hầu hết các trường hợp THA cấp cứu và THA khẩn trương
Cần chú ý đến mức độ đáp ứng khác nhau của từng cá thể với các nhóm thuốc điều trị THA khác nhau, và mức độ đáp ứng với bất kỳ loại thuốc nào khi dùng đơn trị cũng có thể bị hạn chế bởi sự hoạt hóa các cơ chế điều hịa bù trừ. Do đó, để đạt được mức huyết áp mục tiêu, hầu hết các bệnh nhân cần phải sử dụng ít nhất hai loại thuốc điều trị THA. Thông thường, việc phối hợp các loại thuốc có cơ chế hạ áp bổ trợ lẫn nhau là cần thiết để đạt được mức giảm huyết áp mục tiêu. Việc lựa chọn các nhóm thuốc hạ áp và phối hợp chúng để điều trị cần
được cá thể hóa trên mỗi bệnh nhân, dựa trên: tuổi, mức độ nặng của THA, các yếu tố nguy cơ bệnh tim mạch khác, các bệnh đồng mắc, và các lưu tâm trên thực hành lâm sàng liên quan đến giá cả, tác dụng phụ, tần suất sử dụng. Các nhóm thuốc nền tảng để điều trị THA được liệt kê trong Bảng 277-9.
Bảng 277-9 Các thuốc điều trị THA đường uống Nhóm thuốc Thuốc Tổng liều dùng mỗi ngày* (số lần/ngày) Chỉ định khác Chống chỉ định / Thận trọng Lợi tiểu Thiazide
Hydrochlorothiazide 6.25–50 mg (1–2) Đái tháo đường, rối loạn lipid máu, tăng acid uric máu, Gout, hạ Kali máu Chlorthalidone 25–50 mg (1)
Lợi tiểu
quai Furosemide 40-80 mg (2-3)
CHF do suy chức năng tâm thu, CHF với EF bảo tồn, suy thận
Đái tháo đường, rối loạn lipid máu, tăng acid uric máu, Gout, hạ Kali máu Đối kháng
Aldosterone
Ethacrynic acid 50–100 mg (2–3) CHF, cường Aldosterone nguyên phát, THA kháng trị Suy thận, tăng Kali máu Spironolactone 25–100 mg (1–2) Eplerenone 50–100 mg (1–2)
Giữ Kali Amiloride 5–10 mg (1–2) Hội chứng Liddle Suy thận, tăng Kali máu Triamterene 50–100 mg (1–2) Chẹn beta giao cảm Chọn lọc trên tim Atenolol 25–100 mg (1) Đau thắt ngực, CHF, sau NMCT, nhanh xoang, rối loạn nhịp thất (nhịp nhanh), bệnh động mạch chủ ngực Hen phế quản, block AV độ 2 hoặc độ 3, hội chứng suy nút xoang Metoprolol 25–100 mg (1–2) Không chọn lọc Propranolol 40–160 mg (2) Propranolol LA 60–180 mg (1) Chẹn alpha/beta Labetalol 200–800 mg (2) Carvedilol 12.5–50 mg (2)
Đối kháng alpha giao cảm
Chọn lọc
Prazosin 2–20 mg (2–3) Prostatism
(thường gặp nhất là phì đại tiền liệt tuyến) Doxazosin 1–16 mg (1) Terazosin 1–10 mg (1–2) Không chọn lọc Phenoxybenzamine 20–120 mg (2–3) Pheochromocyto ma
Thuốc ức chế giao cảm (tiền synap – sympatholytic)
Trung ương
Clonidine 0.1–0.6 mg (2) Clonidine patch 0.1–0.3 mg (1/tuần) Methyldopa 250–1000 mg (2)
Reserpine 0.05–0.25 mg (1) Guanfacine 0.5–2 mg (1) Ức chế hệ RA Ức chế men chuyển (ACEi) Captopril 25–200 mg (2) Sau NMCT, các hội chứng mạch vành, CHF, bệnh thận Suy thận cấp, hẹp động mạch thận hai bên, thai kỳ, tăng Kali máu Lisinopril 10–40 mg (1) Ramipril 2.5–20 mg (1–2) Ức chế thụ thể Angiotensin II (ARB) Losartan 25–100 mg (1–2) CHF, bệnh thận, ho khan do ACEi Suy thận cấp, hẹp động mạch thận hai bên, thai kỳ, tăng Kali máu Valsartan 80–320 mg (1) Candesartan 2–32 mg (1–2) Ức chế Renin Aliskiren 150–300 mg (1) Bệnh thận đái
tháo đường Thai kỳ
Chẹn kênh Canxi Dihydropyri dines Nifedipine (tác dụng kéo dài) 30–60 mg (1) Nondihydro pyridines Verapamil (tác dụng
kéo dài) 120–360 mg (1–2) Sau NMCT, nhịp nhanh trên thất, đau thắt ngực Block AV độ 2 hoặc độ 3 Diltiazem (tác dụng kéo dài) 180–420 mg (1) Giãn mạch trực tiếp Hydralazine 25–100 mg (2) Bệnh động mạch vành nặng Minoxidil 2.5–80 mg (1–2)
* Khi khởi đầu điều trị, có thể ưu tiên dùng các liều thấp hơn khi điều trị bệnh nhân lớn tuổi và khi lựa chọn phối hợp các thuốc điều trị THA.
Lợi tiểu
Lợi tiểu Thiazide liều thấp có thể dùng đơn trị hoặc phối hợp với các thuốc điều trị THA khác. Thiazide ức chế bơm Na+/Cl- tại ống lượn xa và làm tăng bài tiết Natri. Về lâu dài, thuốc này cịn có tác dụng như một chất giãn mạch. Thiazide an tồn, hiệu quả, khơng đắt tiền, và giảm các biến cố lâm sàng. Thuốc sẽ tăng hiệu quả hạ áp khi phối hợp với chẹn beta, ACEi hoặc ARB. Trái lại, phối hợp lợi tiểu với chẹn kênh Canxi lại ít hiệu quả hơn. Liều dùng thơng thường của Hydrochlorothiazide từ 6,25-50 mg/ngày. Do tăng các tác dụng phụ trên chuyển hóa (hạ Kali máu, đề kháng Insulin, tăng cholesterol), sử dụng liều cao hơn thường không được khuyến cáo. Chlorthalidone là thuốc lợi tiểu có cấu trúc giống với Hydrochlorothiazide, và tương tự như Hydrochlorothiazide, nó ức chế sự đồng vận chuyển Na+ và Cl- tại đoạn gần ống lượn xa. Tuy nhiên, Chlorthalidone có thời gian bán thải dài hơn (40-60 giờ so với 9-15 giờ) và có hiệu lực hạ áp cao hơn 1,5-2 lần so với Hydrochlorothiazide, đồng thời gây mất Kali cũng nhiều hơn.
Hai thuốc lợi tiểu tiết kiệm Kali là Amiloride và Triamterene, có tác dụng ức chế kênh ENaC tại phần xa của nephron. Hai thuốc này có tác dụng hạ áp yếu, nhưng có thể dùng phối hợp với lợi tiểu Thiazide để phịng ngừa tình trạng hạ Kali máu.
Lợi tiểu quai, với vị trí tác động chính trên kênh đồng vận chuyển Na+/K+/2Cl- tại phần dày nhành lên của quai Henle. Lợi tiểu quai được dùng cho các bệnh nhân THA kèm giảm độ lọc cầu thận (creatinin huyết thanh >220 μmol/L hay >2,5 mg/dL), CHF, hoặc ứ Natri và phù do một vài nguyên nhân khác như điều trị bằng thuốc giãn mạch mạnh (ví dụ: Minoxidil).
Ức chế hệ RA
ACEi làm giảm sự hình thành Angiotensin II, tăng nồng độ Bradykinin, và giảm hoạt động của hệ thần kinh giao cảm. ARB với tác dụng ức chế chọn lọc thụ thể AT1, và do đó làm tăng tác động của Angiotensin II lên thụ thể AT2, có thể góp phần tăng cường hiệu quả hạ áp. Cả hai nhóm này là đều các thuốc điều trị THA hiệu quả, có thể dùng đơn trị hoặc phối hợp với: lợi tiểu, chẹn kênh Canxi, chẹn alpha giao cảm. ACEi và ARB cải hiện hoạt động của Insulin và làm giảm các tác dụng không mong muốn của lợi tiểu trên chuyển hóa đường. Mặc dù tác động tổng thể của nó lên tỷ lệ mới mắc đái tháo đường còn khiêm tốn, khi so sánh với Amlodipine (chẹn kênh Canxi) thì Valsartan (ARB) cho thấy khả năng giảm nguy cơ hình thành đái tháo đường trên bệnh nhân THA nguy cơ cao. Phối hợp giữa ACEi và ARB cho thấy ít hiệu quả hạ áp hơn là phối hợp một trong ACEi/ARB với các nhóm thuốc điều trị THA khác. Ở các bệnh nhân có bệnh lý mạch máu hoặc đái tháo đường nguy cơ cao, phối hợp giữa ACEi và ARB có thể liên quan đến nhiều biến cố bất lợi (ví dụ: tử vong do tim mạch, NMCT, đột quỵ, nhập viện vì suy tim), mà khơng cho thấy lợi ích nào vượt trội.
Tác dụng phụ của ACEi và ARB gồm: suy giảm chức năng thận do làm giãn tiểu động mạch đi cầu thận ở bệnh nhân có sang thương hẹp động mạch thận. Ngồi ra tình trạng suy giảm chức năng thận này còn gây ra bởi một vài tác nhân bao gồm: mất nước, CHF, sử dụng NSAIDs. Ho khan xuất hiện trên 15% và phù mạch xảy ra <1% các bệnh nhân sử dụng ACEi. Tình tạng phù mạch thường xảy ra nhất ở bệnh nhân gốc Á và thường gặp ở người Mỹ gốc Phi hơn người da trắng. Tăng Kali máu do giảm Aldosterone là một tác dụng phụ ít gặp ở cả ACEi và ARB.
Một cách tiếp cận thay thế của các thuốc ức chế hệ RA đã được đề cập gần đây trên thực hành lâm sàng điều trị THA: nhóm thuốc ức chế trực tiếp Renin. Với thuốc ức chế trực tiếp Renin, khả năng ức chế hệ RA sẽ toàn diện hơn so với ACEi và ARB. Aliskiren là thuốc đầu tiên của nhóm này, sử dụng đường uống, đây là chất ức chế đối kháng (nonpeptide) với hoạt động của Renin. Đơn trị liệu bằng Aliskiren cho thấy hiệu quả hạ áp tương tự như ACEi và ARB, nhưng khơng có gì nổi trội hơn. Hiệu quả hạ áp mạnh hơn khi phối hợp Aliskiren với lợi tiểu Thiazide hoặc chẹn kênh Canxi. Theo các khuyến cáo hiện hành, Aliskiren chưa được xem là thuốc đầu tay (first-line) điều trị THA.
Đối kháng Aldosterone
Spironolactone là thuốc đối kháng Aldosterone khơng chọn lọc, có thể sử dụng đơn trị hoặc phối hợp với lợi tiểu Thiazide. Thuốc đặc biệt có hiệu quả với các bệnh nhân THA nguyên phát có Renin thấp, THA kháng trị, và cường Aldosterone nguyên phát. Trên bệnh nhân CHF, liều thấp Spironolactone có thể làm giảm tử vong và nhập viện do suy tim khi dùng phối với với liệu pháp điều trị thông thường (ACEi, Digoxin, lợi tiểu quai). Vì Spironolactone có thể gắn lên thụ thể của progesterone và androgen, nên tác dụng phụ của nó gồm: nữ hóa tuyến vú, bất lực và rối loạn kinh nguyệt. Có thể tránh các tác dụ ng phụ này bằng thuốc mới Eplerenone, với cơ chế đối kháng chọn lọc Aldosterone.
Chẹn kênh Canxi
Chẹn kênh Canxi làm giảm kháng lực ngoại biên qua cơ chế ức chế kênh Canxi type L, làm giảm nồng độ Canxi nội bào và suy yếu khả năng co mạch. Đây là nhóm thuốc khơng đồng nhất, và được chia thành ba nhóm: phenylalkylamines (verapamil), benzothiazepines (diltiazem), và 1,4-dihydropyridines (nifedipine-like). Có thể sử dụng đơn trị hoặc phối hợp với các nhóm thuốc hạ áp khác (ACEi, chẹn beta giao cảm, chẹn alpha giao cảm) giúp làm tăng hiệu quả hạ áp ; tuy nhiên, khi phối hợp chẹn kênh Canxi với lợi tiểu có làm tăng hiệu quả hạ áp hay khơng vẫn cịn chưa rõ ràng. Tác dụng phụ bao gồm: đỏ bừng mặt, nhức đầu, và phù do sử dụng nhóm dihydropyridines (có tác dụng giãn mạnh các tiểu động mạch) ; tình trạng phù này xảy ra do sự gia tăng chênh áp xun mao mạch (tăng áp lực thủy tĩnh), khơng có sự giữ muối, nước.
Chẹn beta giao cảm
Chẹn beta giao cảm làm giảm huyết áp bằng cách giảm cung lượng tim (CO) do làm chậm nhịp tim và giảm co bóp cơ tim ; ngồi ra cịn một số cơ chế hạ áp khác của chẹn beta giao cảm bao gồm: tác động lên hệ thần kinh trung ương và ức chế giải phóng Renin. Chẹn beta giao cảm đặc biệt hiệu quả cho các bệnh nhân THA kèm nhịp nhanh, và hiệu lực hạ áp của nó sẽ được tăng cường khi dùng chung với lợi tiểu. Ở liều thấp, một số thuốc chẹn beta giao cảm có tác dụng chọn lọc trên thụ thể β1 ở tim và ít ảnh hưởng đến thụ thể β2 trên phế quản và cơ trơn mạch máu ; tuy nhiên, dường như khơng có sự khác biệt về hiệu lực hạ áp giữa nhóm chọn lọc và khơng chọn lọc. Một số thuốc chẹn beta giao cảm có hoạt tính giao cảm nội tại (ISA), mặc dù hoạt tính này về mặc tổng thể là lợi thế hay bất lợi trên điều trị bệnh tim mạch vẫn chưa được rõ ràng. Các thuốc chẹn beta giao cảm khơng có ISA cho thấy khả năng làm giảm tỷ lệ đột tử, tử vong tổng thể, và NMCT tái phát. Ở các bệnh nhân CHF, chẹn beta giao cảm làm giảm nguy cơ nhập viện và tử vong. Carvedilol và Labetalol ức chế cả thụ thể alpha và beta giao cảm, lợi thế tiềm tàng của việc ức chế cả hai thụ thể này trong điều trị THA vẫn cần phải được chứng minh. Nebivolol, đại diện cho nhóm thuốc chẹn chọn lọc trên tim với kèm thêm tác dụng giãn mạch do làm tăng hoạt động của Nitric oxide (NO). Liệu điều này có mang lại hiệu quả lâm sàng tốt hơn hay không vẫn cần phải được chứng minh.
Chẹn alpha giao cảm
Tác động lên hậu synap, đối kháng chọn lọc thụ thể alpha giao cảm làm giảm huyết áp bằng cách giảm kháng lực mạch máu ngoại vi. Đây là nhóm thuốc hạ áp hiệu quả có thể dùng đơn trị hoặc phối hợp với các thuốc điều trị THA khác. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân THA, chẹn alpha giao cảm không cho thấy khả năng giảm tỷ lệ mắc bệnh và tử vong do nguyên nhân tim mạch, cũng như không mang lại hiệu quả bảo vệ trước CHF khi so với các nhóm thuốc hạ áp khác. Nhóm thuốc này cũng được sử dụng trong điều trị các triệu chứng của đường tiết niệu dưới ở nam giới như: phì đại tiền liệt tuyến. Chẹn khơng chọn lọc thụ thể alpha giao cảm, tác động lên cả hậu synap và tiền synap, và được sử dụng chủ yếu trong quản lý bệnh nhân mắc pheochromocytoma.
Thuốc ức chế giao cảm (Sympatholytic agents)
Chất đồng vận thụ thể α2 giao cảm trung ương làm giảm kháng lực ngoại biên nhờ khả năng ức chế dịng chảy giao cảm (sympathetic outflow). Chúng đặc biệt có hiệu quả cho những bệnh nhân mắc bệnh lý hệ thần kinh tự chủ - những bệnh nhân có biến thiên huyết áp rộng do mất sự điều hịa của baroreceptor (baroreceptor denervation). Nhược điểm của nhóm thuốc này bao gồm: khiến người dùng mơ màng, buồn ngủ, khô miệng, và THA phản ứng (rebound) khi ngưng thuốc. Thuốc ức chế giao cảm ngoại biên có tác dụng giảm cả kháng lực ngoại vi và sự co tĩnh mạch do làm cạn kiệt Norepinephrine tại tận cùng thần kinh. Mặc dù tác dụng hạ áp của chúng rất hiệu quả, nhóm thuốc này lại bị hạn chế bởi: hạ huyết áp thư thế, suy chức năng sinh dục, và tương tác với nhiều thuốc. THA phản ứng (rebound hypertension) cũng là một mối bận tâm khi ngưng đột ngột các thuốc có thời gian bán thải ngắn.
Thuốc giãn mạch trực tiếp
Các thuốc giãn mạch trực tiếp làm giảm kháng lực mạch máu ngoại biên và đồng thời hoạt hóa các cơ chế bảo vệ áp lực động mạch, đáng chú ý gồm: hệ giao cảm, hệ RAA, và giữ Natri. Thông thường, chúng không được xem là thuốc điều trị đầu tay, nhưng lại rất hiệu quả khi được thêm vào một phối hợp gồm lợi tiểu và chẹn beta giao cảm. Hydralazine là một thuốc giãn mạch trực tiếp, có tác dụng chống oxy hóa và tăng cường hoạt động của Nitric oxide (NO). Minoxidil là một thuốc giãn mạch rất mạnh và được sử dụng thường nhất cho các bệnh nhân suy giảm chức năng thận, và trơ với tất cả các thuốc khác. Hydralazine có thể gây hội chứng giống Lupus (DIL), và các tác dụng phụ của Minoxidil bao gồm: hypertrichosis (hội chứng người sói) và tràn dịch màng ngồi tim. Nitroprusside đường tĩnh mạch (IV) có thể được sử dụng để điều trị THA ác tính và suy chức năng thất trái đe dọa tính mạng liên quan đến gia tăng huyết áp động mạch.