3.5. Các biểu hiện rối loạn nhiễm sắc thể ở các cặp vợ chồng vô sinh nguyên phát
3.5.1.1. Các biểu hiện rối loạn nhiễm sắc thể giới tính ở người vợ
Khi phân tích NST của 187 cặp vợ chồng (374 trường hợp) vô sinh nguyên phát chúng tôi phát hiện trong số 13 trường hợp rối loạn NST ở người vợ, trong đó có 8
trường hợp mang rối loạn NST giới tính bao gồm 7 trường hợp mang rối loạn số lượng NST và 1 trường hợp mang rối loạn cấu trúc NST. Karyotyp của các bệnh nhân này được chúng tơi trình bày trong bảng 5.
Bảng 5. Sự phân bố các biểu hiện rối loạn nhiễm sắc thể giới tính ở người vợ
Số thứ tự Các kiểu karyotyp Số lượng
1 45, X 1 2 45, X [50]/46, XX [50] 2 3 46, XX [60]/47, XXX [40] 3 4 45, X [50]/46, XX [30]/47, XXX [20] 1 5 46, XX, t(X;20)(q22;q13) 1 Tổng số 8 Nhận xét:
13 trường hợp rối loạn NST có 8 trường hợp rối loạn NST giới tính trong đó hội chứng Turner có 4 trường hợp; 3 trường hợp là hội chứng 3 nhiễm sắc thể X và 1 trường hợp mang rối loạn cấu trúc kiểu chuyển đoạn tương hỗ giữa NST số 21 và NST X.
Hội chứng Turner có 1 trường hợp thể thuần 45, X; 2 trường hợp thể khảm hai dòng tế bào karyotyp là 45, X [50]/46, XX [50]; 1 trường hợp thể khảm ba dòng tế bào có karyotyp là 45, X [50]/46, XX [30]/47, XXX [20]
3 trường hợp hội chứng 3 nhiễm sắc thể X đều ở thể khảm hai dòng tế bào karyotyp là 46, XX [60]/47, XXX [40]
Như vậy đa số các trường hợp rối loạn NST giới tính ở người vợ mà chúng tơi phát hiện được là rối loạn số lượng NST giới tính, tất cả đều là hội chứng Turner và hội chứng 3X, chỉ có 1 trường hợp mang rối loạn cấu trúc ở dạng chuyển đoạn.
so với rối loạn về cấu trúc NST trong nhóm rối loạn NST giới tính, hay gặp nhất là hội chứng Turner do rối loạn trong hội chứng Turner làm giảm sản tuyến sinh dục và cơ quan sinh dục gây vô sinh [90].
Theo nghiên cứu của nhiều tác giả U.A Mau, Meschede, Clementini, Rajangam, Marchina, Rosenbusch … thì trong các rối loạn về số lượng NST giới tính hay gặp nhất ở người vợ là hội chứng Turner ở thể khảm, cịn ở thể thuần ít gặp. Kết quả nghiên cứu của các tác giả này không gặp trường hợp thể thuần nào. Ở người phụ nữ hội chứng Turner thể khảm có những triệu chứng lâm sàng nhẹ hơn, gây rối loạn nhẹ hơn thể thuần nên khó phát hiện, chỉ khi nào đi khám vô sinh và xét nghiệm NST mới phát hiện được [47] [50] [20] [65] [46] [70].
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi phát hiện được 2 trường hợp có hội chứng Turner ở thể khảm hai dòng tế bào 45, X/46, XX; 1 trường hợp Turner thể khảm ba dòng tế bào 45, X/46, XX/47, XXX và có 1 trường hợp Turner ở thể thuần 45, X . Kết quả này phù hợp với kết quả nghiên cứu của U.A Mau phát hiện ra 4 trường hợp 45, X/46, XY và 2 trường hợp 45,X/46,XX/47,XXX. Hay như báo cáo của Maschede và cs khi nghiên cứu rối loạn NST của 447 cặp vợ chồng, kết quả đã phát hiện thấy có 8 trường hợp người vợ có karyotyp 45, X/46, XX và 4 trường hợp 45,X/46,XX/47,XXX.
Ngồi hội chứng Turner thì hội chứng 3X cũng là một trong những nguyên nhân gây vô sinh ở nữ giới, thường gặp với tần số cao. Hầu hết nữ giới có karyotyp 47, XXX có cân nặng, chiều cao bình thường nhưng thường phát triển trước tuổi dậy thì, bị vơ kinh hay kinh nguyệt khơng đều và có khả năng sinh sản nhưng có thời kỳ mãn kinh sớm vào khoảng 30 tuổi so với mức trung bình là khoảng 50 tuổi, bệnh nhân hội chứng 3X rất hiếm gặp các trường hợp bất thường của cơ thể nên rất khó được phát hiện, thường phát hiện được khi bệnh nhân đến khám vì lý do vơ sinh và làm xét nghiệm NST [70]. Trong nghiên cứu này chúng tôi phát hiện ra 3 trường hợp mang hội chứng 3X ở thể khảm có karyotyp là 46, XX[60]/ 47, XXX[40]
hợp hội chứng Turner mang rối loạn cấu trúc kiểu chuyển đoạn NST giữa NST X và NST 20 (nhóm F) có karyotyp là 46,XX,t(X;20)(q22;q13). Theo Vasu VR (2009) thì chuyển đoạn xảy ra giữa NST X và NST thường hiếm gặp cả ở nam và nữ. Sự chuyển đoạn giữa NST X và NST thường liên quan đến suy giảm buồng trứng ở vô sinh nguyên phát hay thứ phát, rối loạn chức năng buồng trứng và giảm khả năng sinh sản ở nữ giới [86].
3.5.1.2. Các biểu hiện rối loạn NST thường ở người vợ
Trong nghiên cứu này chúng tôi cũng phát hiện được 5 trường hợp mang rối loạn NST thường ở người vợ. Karyotyp của các trường hợp này được chúng tơi trình bày trong bảng 6
Bảng 6. Sự phân bố các biểu hiện rối loạn NST thường ở người vợ
Số thứ tự Các kiểu karyotyp Số lượng
1 45, XX, t(21q; 21q) 1 2 45, XX, t(13q;15q) 1 3 46, XX, del(16)(q22) 1 4 46, XX, dup(1)(q12) 1 5 46, XX, inv(12)(p13.q13) 1 Tổng số 5 Nhận xét:
5 trường hợp rối loạn NST thường ở người vợ đều là rối loạn về cấu trúc NST : 2 trường hợp mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST số 21 với NST số 21 và giữa NST số 13 với NST số 13.
1 trường hợp mất đoạn nhánh dài NST số 16 1 trường hợp lặp đoạn nhánh dài NST số 1 1 trường hợp đảo đoạn NST số 12.
sinh nguyên phát cũng phát hiện được 6 trường hợp ở người vợ mang rối loạn NST thường, trong đó 3 trường hợp mang rối loạn chuyển đoạn giữa các NST (13;14), (2;5), (1;8); 1 trường hợp đảo đoạn NST số 2; 1 trường hợp lặp đoạn NST số 18 và 1 trường hợp 47,XX + mar [20]. Theo nghiên cứu của Rajangam và cs cũng phát hiện được 5 trường hợp mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST (13;13) và (13;14) khi phân tích NST của 1666 cặp vpwj chồng vơ sinh [65]. Haidl và cs khi nghiên cứu 305 cặp vợ chồng vô sinh cũng phát hiện được 2 trường hợp mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST (13;14) và (14;15) ở người vợ [29]
Trong nghiên cứu của chúng tôi cũng phát hiện được 2 trường hợp mang rối loạn chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST (13;15) và (21;21) có karyotyp là 45, XX, t(21q; 21q) và 45, XX, t(13q;15q) .
Ngoài những trường hợp bất thường do chuyển đoạn thì mất đoạn xảy ra ở nhánh ngắn hoặc nhánh dài trên NST thường cũng có thể gặp ở những bệnh nhân vô sinh. Theo kết quả nghiên cứu của Punam Nagvenkar cũng phát hiện thấy một trường hợp vơ sinh có mất đoạn dài NST số 16. Sự mất đoạn NST 16 thường liên quan đến một số bệnh như ung thư võng mạc, ung thư vú, buồng trứng và tuyến tiền liệt [6]. Bên cạnh đó, Lakshim Rao và cs cũng phát hiện được một hợp mất đoạn ở nhánh ngắn của NST số 4 và hai trường hợp mất đoạn ở nhánh ngắn của NST số 13 [66]. Trong nghiên cứu của chúng tôi cũng phát hiện được 1 trường hợp người vợ mang rối loạn mất đoạn NST số 16 với karyotyp là 46,XX, del(16)(q22). Nhưng có thể đoạn bị mất khơng chứa gen quan trọng nên khơng gây ra những biến đổi về hình thái hoặc dị tật ở các cơ quan ảnh hưởng đến đời sống nhưng có thể gây nên rối loạn trong q trình giảm phân tạo các giao tử.
Ngồi các rối loạn chuyến đoạn, mất đoạn gây vơ sinh thì rối loạn NST dạng lặp đoạn và đảo đoạn cũng là một trong những nguyên nhân gây vô sinh ở người. Theo kết quả nghiên cứu của Clementini và cs cũng phát hiện thấy ở người vợ có 1 trường hợp lặp đoạn NST số 18 và 1 trường hợp đảo đoạn NST số 2. Trong nghiên cứu này chúng tôi cũng phát hiện được 1 trường hợp lặp đoạn NST số 1 và 1 trường hợp đảo đoạn NST số 12. Theo Voiculescu, Barbi, Wolff, Steinbach … thì đảo đoạn NST số 12 hay xảy ra trong các biểu hiện rối loạn về cấu trúc, đây được coi là các rối loạn nhỏ và không liên quan đến các bất thường về kiểu hình [87].
Theo Nahla A. Nazmy khi nghiên cứu 376 cặp vợ chồng bất thường về sinh sản (sảy thai liên tiếp hoặc sinh con bị dị tật hoặc vơ sinh) đã có kết luận rằng: Rối loạn NST có thể dẫn tới vơ sinh, sảy thai liên tiếp hoặc sinh con bị dị tật bẩm sinh. Trong q trình tạo giao tử, các NST bất thường có thể đi vào các giao tử và di truyền sang thế hệ con cháu hoặc có thể làm rối loạn hay làm ngừng q trình giảm nhiễm hoặc có thể tạo các giao tử bất thường và những giao tử bất thường này rất ít có cơ hội thành cơng trong q trình thụ tinh [54]
3.5.2. Các biểu hiện rối loạn nhiễm sắc thể ở người chồng trong các cặp vợ chồng vô sinh nguyên phát vô sinh nguyên phát
3.5.2.1. Các biểu hiện rối loạn nhiễm sắc thể giới tính ở người chồng
Bảng 7. Sự phân bố các biểu hiện rối loạn nhiễm sắc thể giới tính ở người chồng
Số thứ tự Các kiểu karyotyp Số lượng
1 47, XXY 15 2 46, XY [50]/47, XXY [50] 5 3 45, X [5]/46, XY [95] 2 4 47, XXY [80]/48, XXYY [20] 1 5 46, XY, del(Y)(q11. 23) 1 6 46, XY, del(Y)(q11.2) 1 Tổng số 25 Nhận xét:
15 trường hợp hội chứng Klinefelter ở thể thuần 47, XXY
5 trường hợp hội chứng Klinefelter thể khảm với hai dòng tế bào 46, XY [50]/47, XXY [50]
2 trường hợp thể khảm hai dòng tế bào karyotyp là 45, X [5]/46, XY [95] 1 trường hợp hội chứng Klinefelter karyotyp là 47, XXY [80]/48, XXYY [20] 2 trường hợp mất nhánh dài NST Y có karyotyp là 46, XY, del (Y)(q11. 23);
46,XY, del(Y)(q11.2)
Như vậy trong rất nhiều nguyên nhân gây vô sinh ở nam giới thì bất thường NST giới tính đóng một vai trị quan trọng làm ảnh hưởng đến q trình sản sinh ra tinh trùng (khơng sản sinh ra tinh trùng hoặc có rất ít tinh trùng) gây vơ sinh. Theo các tài liệu đã công bố trên thế giới, ở vô sinh nam giới bất thường NST thường cao gấp 6 lần và bất thường NST giới tính gấp 15 lần so với dân số trong cộng đồng [12]. Với sự tiến bộ của di truyền học tế bào, nhiều nghiên cứu đã cho thấy khoảng 20%-30% bệnh nhân KCTT là do bất thường di truyền [75]. Kjessler phát hiện bất thường về NST gây vô sinh chiếm khoảng 21% [57]
Theo báo cáo của nhiều tác giả, bất thường về số lượng NST chiếm tỷ lệ cao nhất trong nhóm có bất thường về số lượng NST có liên quan đến vơ sinh nam giới, đặc biệt là hội chứng Klinefelter và các biến thể của nó. Theo nghiên cứu của Simpson thì hội chứng Klinefelter thường là vô sinh do KCTT và ITT [75]. Tuy nhiên theo Fossa (1971), Krausz và Forti (2000), nhận xét rằng một số ít bệnh nhân Klinefelter thể khảm tinh hồn vẫn có thể sinh tinh được nên vẫn có khả năng sinh sản nhưng thường suy giảm tinh trùng nặng [40], [77].
Kết quả nghiên cứu của chúng tơi cho thấy có 15 trường hợp có hội chứng Klinefelter thuần 47, XXY chiếm tỷ lệ cao nhất là 8,02%. Kết quả nghiên cứu này cũng gần như kết quả nghiên cứu của Nguyễn Đức Nhự (7,2%), Rima Dada (8,8%). Tuy nhiên tỷ lệ này khá cao so với một số nghiên cứu của một số tác giả khác như Haidl và cs (0,33%); Clementini (0,43%), Pasinska (5,71%), Rosenbusch (0,47%).
Ngoài hội chứng Klinefelter thể thuần thường hay gặp nhất trong bất thường NST ở bệnh nhân vô sinh nam giới, những bệnh nhân hội chứng Klinefelter thể khảm 46, XY/47, XXY cũng thường gặp với tần suất cao. Mau và cs đã phát hiện ra có 3 trường hợp Klinefelter thể khảm (2%) trong tổng số 9 trường hợp rối loạn NST giới tính ở người chồng. Kết quả nghiên cứu của chúng tơi cho thấy có 5 bệnh nhân có hội chứng Klinefelter thể khảm 46, XY/47, XXY cũng chiếm tỷ lệ khá cao (2,67%). Theo
các tác giả, nam giới mắc hội chứng Klinefelter thể khảm có thể sản sinh ra tinh trùng nhưng suy giảm mức độ nặng hoặc KCTT và thể khảm có thể gây thất bại khi hỗ trợ sinh sản [5]. Bệnh nhân với hội chứng Klinefelter thể khảm có những triệu chứng lâm sàng nhẹ hơn, chủ yếu có kích thước tinh hồn nhỏ, có khả năng sinh tinh trùng ở giai đoạn dậy thì. Khả năng sinh tinh trở nên kém do hyalin hóa ống sinh tinh xảy ra ngay sau khi dậy thì và kết quả dẫn đến vơ sinh [33]. Do vậy kết quả nghiên cứu của chúng tôi phần nào phản ánh được mối liên hệ giữa hội chứng Kinefelter thể khảm và vô sinh nam giới. Tuy nhiên, theo kết quả của một số tác giả như: Tournaye, Palemo và cs. thì những bệnh nhân vơ sinh nam giới có karyotyp là 47, XXY vẫn có thể có cơ hội nếu được tiến hành trợ giúp sinh sản bằng kỹ thuật ICSI thành công. Những đứa trẻ sinh ra có NST giới tính bình thường đã cho thấy tinh trùng lấy từ tinh hoàn của nam giới hội chứng Klinefelter có bộ đơn bội bình thường X hoặc Y [85]
Người nam có karyotyp 45, X/46, XY có ý nghĩa như thế nào đối với các bệnh nhân vơ sinh nam giới vẫn cịn là một vấn đề mà các tác giả còn đang tranh luận. Theo y văn, người nam có karyotyp 45, X/46, XY này là hiếm gặp biểu hiện có hình thái nam hoặc mơ hồ giới tính. Theo nghiên cứu của một số tác giả cũng phát hiện được người nam có karyotyp 45, X/46, XY trên những bệnh nhân vô sinh nam giới. Hầu hết những trường hợp phát hiện được dòng tế bào 45, X ở bệnh nhân nam giới có tỷ lệ khảm dưới 10%.
Kết quả nghiên cứu của chúng tôi cũng phát hiện được 2 trường hợp người nam có karyotyp là 45, X/46, XY. Tương tự như nghiên cứu của chúng tôi, Mau và cs đã phát hiện được 3 trường hợp thể khảm 45, X/46, XY. Clementini cũng phát hiện có 3 trường hợp có karyotyp là 45, X/46, XY [20]
Bên cạnh những bất thường về số lượng NST giới tính thì bất thường về cấu trúc NST giới tính cũng được các nhà di truyền học tìm thấy. Trong nghiên cứu của chúng tơi phát hiện có 2 trường hợp mất đoạn nhánh dài NST Y có karyotyp là 46,XY, del (Y)(q11, 23); 46, XY, del(Y)(q11.2). Theo nghiên cứu của Tiepolo và
Zufardi (1976) lần đầu tiên nghiên cũng đã phát hiện được 6 trường hợp KCTT bị mất đoạn nhỏ ở nhánh dài NST Y qua phân tích karyotyp [85]. Ngày nay, mất đoạn ở nhánh dài NST Y đã được chứng minh là nguyên nhân gây suy giảm tinh trùng và liên quan đến vô sinh nam giới [44] [85] [88]
3.5.2.2. Các biểu hiện rối loạn nhiễm sắc thể thường ở người chồng
Bảng 8. Sự phân bố các biểu hiện rối loạn nhiễm sắc thể thường ở người chồng
Số thứ tự Các kiểu karyotyp Số lượng
1 45, XY, t(13q;15q) 1 2 45, XY, t(14q;21q) 1 3 46, XY, t(1;2)(p22;q21) 1
Tổng số 3
Nhận xét
Trong 3 trường hợp rối loạn NST thường ở người chồng có:
2 trường hợp chuyển đoạn NST 45, XY, t(13q;15q); 45, XY, t(14q;21q)
1 trường hợp chuyển đoạn tương hỗ giữa NST số 1 và NST số 2 karyotyp là 46,XY, t(1;2)(p22;q21)
Các rối loạn về NST thường có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản của nam giới, chiếm tỷ lệ các trường hợp vô sinh nam giới từ 1-2%. Sự rối loạn trong bộ NST có thể gây cản trở cho sự bắt cặp NST trong quá trình giảm phân và gây tổn hại đến quá trình sinh tinh. Theo một số tác giả như Nagvenkar, Trieu Huynh thì rối loạn NST thường hay gặp là chuyển đoạn tương hỗ, chuyển đoạn hòa hợp tâm, đảo đoạn quanh tâm, mất đoạn NST [53] [33].
Chuyển đoạn NST là một trong những rối loạn phổ biến nhất trong các rối loạn cấu trúc NST, chiếm khoảng 2-3% nam giới vô sinh [31]. Chuyển đoạn giữa NST (13;14) là dạng chuyển đoạn phổ biến nhất, ước tính là khoảng 75% các trường hợp chuyển đoạn, còn chuyển đoạn giữa NST t(14;22), t(13,21) chiếm khoảng 1,2 % và 2% trong các loạn chuyển đoạn phát hiện được [82]. Theo Luciani (1984) và Rosenmann (1985) thì những bệnh nhân mang chuyển đoạn hòa hợp tâm giữa NST (13;14) và (14;21) sẽ ảnh hưởng tới quá trình phân bào giảm nhiễm gây bất thường trong quá trình
ghép cặp lại NST trong suốt q trình sản sinh tinh trùng gây hiện tượng vơ sinh [43] [71]. Ngoài ra, các nhánh ngắn của các NST tâm đầu còn tham gia vào tổ chức hạch nhân (NOR - Nucleolar Organizing Regions), chức năng của chúng trong tổng hợp