Hiệu quả cải thiện bệnh trong điều trị secukinumab trên bệnh nhân

CHƯƠNG 2 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU

2.5. CÁC TIÊU CHUẨN NGHIÊN CỨU

2.5.4. Hiệu quả cải thiện bệnh trong điều trị secukinumab trên bệnh nhân

nghiên cứu.

Theo hướng dẫn của Bộ y tế trong điều trị VCSDK, mục tiêu trong điều trị là giảm nhẹ các triệu chứng, cải thiện chức năng, duy trì khả năng làm việc, giảm biến chứng của bệnh và hạn chế tổn thương xương càng nhiều càng tốt. Do đó, hiệu quả cải thiện bệnh được đánh giá theo mức độ hoạt động bệnh (chỉ số BASDAI) giảm, giảm sưng đau (VAS cột sống, VAS khớp ngoại vi…), giảm viêm (CRP)…

2.5.4.1. Hiệu quả cải thiện theo thang điểm BASDAI

Theo dõi đánh giá:

- BASDAI ≥ 4: bệnh trong giai đoạn hoạt động - Đáp ứng điều trị: thay đổi ∆BASDAI ≥ 2. - Không hiệu quả: thay đổi ∆BASDAI < 2.

- Tỷ lệ đáp ứng BASDAI 50 (tức là cải thiện giảm BASDAS ≥ 50% và / hoặc cải thiện tuyệt đối ít nhất 2 đơn vị).

2.5.4.2. Hiệu quả cải thiện trên các chỉ số lâm sàng

- Mức độ đau theo thang điểm VAS: đau cột sống, đau khớp ngoại vi. Đánh giá mức độ đau theo thang điểm VAS như sau:

+ Không đau: 0 điểm + Đau nhẹ: 1-3 điểm + Đau vừa: 4-6 điểm + Đau nặng: 7-10 điểm

- Số khớp sưng đau ngoài cột sống.

- Khoảng cách tay đất (đánh mức độ nặng, nhẹ của tổn thương).

Đánh giá: điểm VAS cột sống, VAS khớp ngoại vi, số khớp sưng đau ngoài cột sống, khoảng cách tay đất giảm tại các thời điểm đánh giá.

32

2.5.4.3. Hiệu quả cải thiện trên các chỉ số cận lâm sàng

- Protein C phản ứng (CRP) (mg/dl): Nồng độ CRP huyết thanh được định lượng tại khoa Hóa sinh, bệnh viện Bạch Mai, theo phương pháp miễn dịch đo độ đục bằng máy AU 640 của hãng Olympus.

Đánh giá: Protein C phản ứng tăng khi nồng độ CRP > 0.5mg/dl, hiệu quả cải thiện trên chỉ số CRP giảm.

- Nồng độ Hemoglobin: được làm tại khoa Huyết học Bệnh viện Bạch Mai.

Đánh giá: Thiếu máu khi Hb < 130 g/l ở nam, Hb < 120 g/l ở nữ, hiệu quả cải thiện khi nồng độ Hb tăng, tỷ lệ bệnh nhân thiếu máu giảm.

2.5.5. ADE (các biến cố bất lợi) trong điều trị secukinumab trên bệnh nhân nghiên cứu.

Các ADE ghi nhận ở tất cả các thời điểm trong nghiên cứu, bao gồm:

Tác dụng không mong muốn ghi nhận trên lâm sàng:

- Nhiễm trùng đường hô hấp trên - Đau lưng, đau đầu

- Tiêu chảy

- Nhiễm nấm candida

- Phản ứng tại chỗ tiêm: mẩn ngứa, đau, ban đỏ... - Biểu hiện dị ứng

- Viêm ruột hoặc làm nặng thêm bệnh Crohn - Viêm kết mạc mắt

- Dấu hiệu nhiễm trùng khác... - Tác dụng không mong muốn khác

Cận lâm sàng:

- Theo dõi các chỉ số đánh giá chức năng gan, thận.

+ Men gan: AST, ALT (u/l) được làm tại khoa Hóa sinh bệnh viện Bạch Mai bằng máy Cobas 8000 bằng phương pháp đo quang.

33

Chỉ số AST, ALT bình thường khi: AST < 37 u/l, ALT < 41 u/l

+ Chức năng thận: creatinin (µmol/l) được làm tại khoa Hóa sinh bệnh viện Bạch Mai.

- Theo dõi các chỉ số xét nghiệm huyết học: bạch cầu trung tính.

Đánh giá tính an toàn trong điều trị được thực hiện dựa vào mức độ nghiêm trọng theo thang tiêu chuẩn thông dụng để đánh giá các biến cố bất lợi năm 2017 của Viện Ung thư Quốc gia thuộc Viện Sức khỏe Quốc gia Hoa Kỳ (CommonTerminology Criteria for Adverse Events – CTCAE) [55], [82].

Bảng 2.2. Mức độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi theo CTCAE năm 2017.

Biến cố bất

lợi Độ 1 Độ 2 Độ 3 Độ 4

Giảm BCTT < LLN–1,5 x 109 < 1,5–1,0 x 109 < 1,0–0,5 x 109 <0,5 x 109 Tăng AST,

ALT > ULN–3,0ULN > 3,0–5,0ULN >5,0–20,0ULN >20,0ULN Tăng creatinin >ULN–1,5ULN >1,5–3,0ULN >3,0-6,0ULN >6,0ULN

Ghi chú: LLN (giới hạn dưới bình thường), ULN (giới hạn trên bình thường)

Các mức độ nghiêm trọng của biến cố bất lợi theo CTCAE được mô tả như sau: + Độ 1: Nhẹ, khơng có triệu chứng hoặc có triệu chứng nhẹ, chỉ là những quan sát trên lâm sàng hoặc quan sát chẩn đốn, khơng chỉ định can thiệp.

+ Độ 2: Trung bình, được chỉ định can thiệp tối thiểu, tại chỗ hoặc không xâm lấn, gây khó khăn trong những hoạt động hằng ngày.

+ Độ 3: Nặng, có ý nghĩa về mặt y tế nhưng khơng đe dọa tính mạng ngay lập tức, được chỉ định nhập viện hoặc kéo dài thời gian nằm viện, gây khó khăn trong việc tự chăm sóc bản thân.

34

+ Độ 4: Gây hậu quả đe dọa tính mạng, cần can thiệp khẩn cấp.

2.6. PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU

- Quản lý số liệu qua phần mềm excel.cvs.

- Nhập liệu và xử lý bằng phương pháp thống kê với phần mềm R. - Các thuật tốn sử dụng:

+ Phân tích giá trị trung bình (mean), tỷ lệ (Frequencies), độ lệch chuẩn (standar deviation).

+ Student T Test, ANOVA Test và Paired Samples T Test (so sánh sự khác biệt với p< 0,05 có ý nghĩa thống kê).

35

CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU

3.1. KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG THUỐC SECUKINUMAB TRONG ĐIỀU TRỊ VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP.

3.1.1. Đặc điểm chung của nhóm bệnh nhân nghiên cứu.

3.1.1.1. Đặc điểm nhân khẩu học bệnh nhân VCSDK.

Kết quả nghiên cứu thu được 38 bệnh nhân viêm cột sống dính khớp (VCSDK) thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ được đưa vào nghiên cứu. Đặc điểm nhân khẩu học các bệnh nhân được trình bày chi tiết ở bảng 3.1

Bảng 3.1: Một số đặc điểm nhân khẩu học của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Đặc điểm Số bệnh nhân (N=38) Tỷ lệ (%) Tuổi trung bình 30,47 ± 9,97 30 (16 - 56) Giới tính Nam 36 94,74 Nữ 2 5,26 Trình độ học vấn Cấp 2 4 10,53 Cấp 3 16 42,11 Trung cấp, cao đẳng 5 13,16

Đại học, sau đại học 13 34,21

Bảo hiểm y tế Có 36 94,74

Không 2 5,26

Nhận xét:

- Kết quả bảng 3.1 cho thấy, độ tuổi trung bình của bệnh nhân VCSDK trong nhóm nghiên cứu là 30,47 ± 9,97 và dao động từ 16 đến 56 tuổi, bệnh gặp chủ yếu ở nam giới, chiếm 94,74.

36 nhất ở nhóm cấp với 10,03%.

- Tỷ lệ bệnh nhân có bảo hiểm y tế là 94,74%.

3.1.1.2. Đặc điểm liên quan đến bệnh viêm cột sống dính khớp của bệnh nhân nghiên cứu.

Bảng 3.2: Đặc điểm liên quan đến bệnh viêm cột sống dính khớp.

Đặc điểm Số bệnh nhân (N=38) Tỷ lệ % Thời gian mắc bệnh Dưới 5 năm 15 39,47 Từ 5 năm đến 10 năm 18 47,37 Trên 10 năm 5 13,16 𝑋̅ ± SD 6,82 ± 4,90 (Min=1; Max=25) Tuổi khởi phát bệnh ≤ 30 tuổi 34 89,48 Từ 31 đến 40 2 5,26 Từ 41 đến 50 2 5,26 Trên 50 0 0 𝑋̅ ± SD 23,66 ± 7,81 (Min=13; Max =46) Thể bệnh Thể cột sống 29 76,32 Thể hỗn hợp 9 23,68 Tiền sử gia đình mắc VCSDK 4 10,53 Bệnh kèm theo Viêm khớp vảy nến 3 7,89 Viêm da 1 2,63 Viêm phổi 1 2,63 Hội chứng Cushing (+) 1 2,63

Bệnh nhân đã được thay khớp háng 2 5,26

Nhận xét:

- Thời gian mắc bệnh trung bình là 6,82 ± 4,90 năm, trong đó thời gian

37

năm chiếm tỉ lệ cao nhất 47,37%. Tuổi khởi phát bệnh trung bình 23,66 ± 7,81. Nhóm tuổi khởi phát bệnh cao nhất là dưới 30 tuổi, chiếm tỷ lệ 89,48%.

- Trong 38 bệnh nhân nghiên cứu có 76,32 % bệnh nhân VCSDK ở thể cột sống, 23,68% bệnh nhân ở thể bệnh hỗn hợp.

- Có 10,53% bệnh nhân có tiền sử gia đình mắc bệnh viêm cột sống dính khớp. - Một số bệnh mắc kèm là viêm khớp vảy nến (7,89%), viêm da (2,63%), viêm phổi (2,63%), hội chứng Cushing (+) là (2,63%). Có 2 bệnh nhân đã thay khớp háng, chiếm tỷ lệ 5,26%.

3.1.1.3. Mức độ hoạt động của bệnh viêm cột sống dính khớp tại thời điểm bắt đầu dùng thuốc secukinumab (T0).

Bảng 3.3. Mức độ hoạt động của bệnh theo chỉ số BASDAI (N=38)

Mức độ hoạt động bệnh Số lượng (N=38) (Tỷ lệ %)

BASDAI ≥ 4 (hoạt động) 32 84,2

BASDAI < 4 (không hoạt động) 6 15,8

𝑋̅ ± SD 5,4 ± 1,43 (Min=3; Max=8)

Nhận xét:

Tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng secukinumab, có 84,2% bệnh nhân trong giai đoạn bệnh hoạt động tính theo thang điểm BASDAI. Điểm BASDAI trung bình của nhóm nghiên cứu là 5,4 ± 1,43 và cao nhất là 8 điểm.

3.1.1.4. Đặc điểm lâm sàng trên bệnh nhân viêm cột sống dính khớp tại thời điểm bắt đầu dùng thuốc secukinumab(T0)

38

Bảng 3.4. Đặc điểm lâm sàng của nhóm bệnh nhân viêm cột sống dính khớp (N=38)

Đặc điểm lâm sàng TB± SD Min Max

VAS cột sống 4,97±1,72 3 8

VAS khớp ngoại vi 4,34±1,99 0 8

Số khớp sưng đau ngoài cột sống 2,97±1,75 0 6

Khoảng cách tay đất (cm) 22,34±16,54 0 60

Nhận xét:

- Tại thời điểm bắt đầu điều trị bằng secukinumab, bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu có điểm VAS trung bình đau cột sống là 4,97±1,72 và cao nhất là 8 điểm; VAS trung bình sưng/đau tại khớp ngoại vi 4,34±1,99 và cao nhất là 8 điểm; số khớp sung đau ngoài cột sống là 2,97±1,75 cao nhất là 6.

- Nhóm bệnh nhân nghiên cứu có số khớp sưng đau ngồi cột sống trung bình 2,97±1,75 và nhiều nhất là 6. Khoảng cách tay đất tăng, trung bình 22,34±16,54, khoảng cách tay đất cao nhất là 60cm.

3.1.1.5. Đặc điểm cận lâm sàng của bệnh viêm cột sống dính khớp tại thời điểm bắt đầu dùng thuốc (T0).

Bảng 3.5. Đặc điểm cận lâm sàng của nhóm bệnh nhân nghiên cứu (n=38)

Cận lâm sàng Số bệnh nhân Tỷ lệ % HLA B27 Dương tính 31 81,58 Âm tính 4 11 Khơng làm 3 7,89 CRP (mg/dl) ≥ 0,5 34 89,5 < 0,5 4 10,5 X ± SD 4,58 ± 4,60 (Min=0,027; Max=21,8)

39 Hemoglobin (g/l) Nữ < 120(g/l) 2 5,26 Nam < 130(g/l) 19 50 Tổng 21 55,26 X ± SD 128,26 ± 15,03 Nhận xét:

- Trong 38 bệnh nhân nghiên cứu, có 31 bệnh nhân xét nghiệm HLA- B27 dương tính, chiếm 81,58%.

- Trong nhóm nghiên cứu có nồng độ CRP trung bình là 4,58 ± 4,60, trong đó 34 bệnh nhân có CRP tăng (CRP ≥ 0,5 mg/dl) chiếm 89,5%.

- Nồng độ hemoglobin trung bình của nhóm nghiên cứu là 128,26 ± 15,03, trong đó có 19 bệnh nhân nam có xét nghiệm hemoglobin < 130 g/l và 2 bệnh nhân nữ có hemoglobin < 120g/l.

3.1.2. Thực trạng sử dụng thuốc secukinumab trong điều trị VCSDK tại khoa Cơ Xương Khớp bệnh viện Bạch Mai.

3.1.2.1. Đặc điểm về nhóm thuốc đã dùng trong điều trị bệnh VCSDK. Bảng 3.6. Nhóm thuốc đã điều trị trước khi chỉ định secukinumab.

Nhóm thuốc Số bệnh nhân (N=38) Tỷ lệ (%) Kháng TNF-α 15 39,47 DMARD Sulfasalazine 17 44,74 Methotrexate NSIADs 14 36,84

Giảm đau (Paracetamol) 5 13,16

Giãn cơ 4 10,53

Nhận xét:

Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, trước khi chỉ định secukinumab có 44,74% bệnh nhân đã được dùng DMARD, có 39,47% bệnh nhân đã dùng ít

40

nhất 1 loại kháng TNF-α, 36,84 % điều trị bằng thuốc nhóm NSAIDs, nhóm giảm đau và giãn cơ có tỷ lệ dùng ít hơn.

Thuốc sinh học dùng trước khi đổi sang secukinumab

Tên thuốc Biệt dược Số bệnh nhân (N=38) Tỷ lệ %

Infliximab Remicade 7

15 39,47%

Golimumab Simponi 2

Adalimumab Humira 2

Etanercept Enbrel 4

3.1.2.2. Tỷ lệ các nhóm thuốc được dùng phối hợp với secukinumab trên bệnh nhân VCSDK

Việc điều trị VCSDK khơng chỉ mỗi thuốc secukinumab mà cịn phối hợp thêm các nhóm thuốc điều trị triệu chứng để giảm đau, giảm viêm, giãn cơ hay các thuốc DMARD kinh điển. Kết quả nghiên cứu về tỷ lệ các nhóm thuốc được trình bày ở bảng 3.7:

Bảng 3.7. Các nhóm thuốc trong phác đồ điều trị được dùng phối hợp với secukinumab.

STT Nhóm thuốc Số bệnh nhân

(N=38) Tỷ lệ (%)

1 NSAID 36 94,74

2 Giảm đau 30 78,95

3 DMARD kinh điển 18 47,37

4 Giãn cơ 5 13,16

Nhận xét:

Trong phác đồ điều trị phối hợp với secukinumab có 4 nhóm chính được sử dụng: NSAID, DMARD kinh điển, giảm đau và giãn cơ, trong đó NSAIDs được kê đơn nhiều nhất (94,74%).

41

3.1.2.3. Tỷ lệ từng thuốc được dùng phối hợp với secukinumab trên bệnh nhân VCSDK

Bảng 3.8. Danh mục thuốc phối hợp với secukinumsb trong điều trị VCSDK

Nhóm thuốc Tên thuốc Biệt dược Hàm lượng Số lượt dùng Tỷ lệ (%) DMARD Sulfasalazine 500mg 11 10,48 Methotrexat 2,5mg 9 8,57 NSAID Meloxicam Mobic 7,5mg 32 30,48 Piroxicam Brexin 20mg 2 1,90 Etoricoxib Arcoxia 60mg 2 1,90 Celecoxib Celebrex 200mg 8 7,62 Laxoprofen 60mg 1 0,95 Diclofenac Voltaren 75mg 1 0,95 Giảm đau Paracetamol Panadol Partamol Paracetamol (Quảng Bình) 500mg 27 25,71 Paracetamol+ tramadol, Utracef 325/37,5mg 3 2,13

Giãn cơ Eperison Myonal Ryzonal 50mg 5 3,55 Phòng và điều trị loãng xương Canxi Carbonat +Vitamin D3 Briozcal 1250mg/125UI 4 2,84 Tổng 105 Nhận xét:

42

secukinumab trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu, nhóm NSAID được sử dụng nhiều nhất, điển hình là meloxicam chiếm tỷ lệ 30,48%. Nhóm thứ 2 là giảm đau, có paracetamol chiếm tỷ lệ 25,71%, các nhóm ít dùng là giãn cơ, phịng và điều trị loãng xương.

- Có 2 thuốc DMARD kinh điển được dùng trong điều trị là sulfasalazine chiếm tỷ lệ 10,48% và methotrexat chiếm tỷ lệ 8,57%.

3.1.2.4. Liều dùng, cách dùng thuốc theo phác đồ phối hợp với secukinumab. Bảng 3.9. Liều dùng, cách dùng thuốc theo phác đồ.

Nhóm

thuốc Tên thuốc

Dạng bào

chế Hàm lượng LD-CD

DMARD Sulfasalazine Viên nén 500mg Uống 2g/ ngày/ 2 lần Methotrexat Viên nén 2,5mg Uống 7,5 – 15mg / tuần. NSAID Meloxicam Viên nén 7,5mg Uống 7,5- 15mg/ngày

Piroxicam Viên nang 20mg Uống 20mg/ ngày Etoricoxib Viên nén 60mg Uống 60mg/ngày Celecoxib Viên nang 200mg Uống 200mg/ ngày Laxoprofen Viên nén 60mg Uống 60mg/3 ngày /lần Diclofenac Viên nén 75mg Uống 75mg/ngày

Giảm đau Paracetamol Viên nén 500mg Uống 1000mg/ngày/2 lần, cách ít nhất 4h

Paracetamol+ tramadol

Viên nén 325/37,5mg Uống 2 viên/ ngày/ 2 lần, cách nhau 4-6h

Giãn cơ Eperison Viên nén 50mg Uống 100-150mg/ngày Phòng và điều trị loãng xương Canxi Carbonat +Vitamin D3

Viên nén 1250mg/125UI Uống 1 viên/ ngày

Nhận xét:

43

trên nhóm bệnh nhân nghiên cứu có liều lượng, cách dùng cho từng bệnh nhân trong nhóm nghiên cứu.

3.1.2.5. Tỷ lệ phác đồ điều trị phối hợp với secukinumab

Bảng 3.10. Phác đồ điều trị phối hợp với secukinumab.

Phác đồ Nhóm thuốc Số BN (N = 38) Tỷ lệ (%) Đơn trị NSAIDs 11 28,95 Giảm đau 1 2,63 DMARDs 18 47,37 Tổng 30 78,95 Hai nhóm DMARDs+ NSAIDs 4 10,53

DMARDs+ giảm đau 2 5,26

NSAIDs+ giảm đau 13 34,21

Tổng 19 50

Ba nhóm

NSAIDs+ giảm đau+ DMARDs 11 28,95

NSAIDs+ giảm đau + giãn cơ 3 7,89

NSAIDs+ giãn cơ+ DMARDs 1 2,63

Tổng 15 39,47

Bốn nhóm

NSAIDs+giảm đau+giãn cơ+

DMARDs 3 7,89

Nhận xét:

-Theo kết quả ở bảng trên tỷ lệ bệnh nhân được kê thêm 1 loại thuốc là cao nhất 78,95%, trong đó nhóm DMARD được dùng nhiều nhất 47,37% trên tổng số bệnh nhân. Tỷ lệ phác đồ phối hợp điều trị 4 nhóm thuốc là thấp nhất 7,89%.

3.1.2.6. Đặc điểm tuân thủ dùng thuốc trên bệnh nhân VCSDK sử dụng secukinumab

44

Bảng 3.11. Tỷ lệ bệnh nhân không theo đúng thời gian điều trị thuốc secukinumab.

Lý do Số bệnh nhân (N=38) Tỷ lệ (%)

Không tuân thủ điều trị 4 10,53

Ngừng thuốc 11 28,95

Giãn liều 2 5,26

Nhận xét:

Trong khoản thời gian nghiên cứu có 2 bệnh nhân được giãn liều chiếm 5,26%, 4 bệnh nhân không tuân thủ điều trị chiếm 10,53% và có 11 bệnh nhân ngừng thuốc chiếm 28,95%.

Bảng 3.12. Nguyên nhân dẫn đến tình trạng bệnh nhân ngừng thuốc.

Nhận xét:

Trong nhóm bệnh nhân nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân ngừng thuốc cao nhất là do bệnh nhân tự ý ngừng thuốc 15,79%. Trong 5 bệnh nhân dừng thuốc do bác sỹ có 3 trường hợp do tài chính,2 trường hợp do không đáp ứng thứ phát.

3.2. PHÂN TÍCH HIỆU QUẢ VÀ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI TRONG ĐIỀU TRỊ SECUKINUMAB TRÊN BỆNH NHÂN VIÊM CỘT SỐNG DÍNH KHỚP

3.2.1. Hiệu quả của thuốc Secukinumab trong điều trị VCSDK.

Nguyên nhân Số lượng (N=38) Tỷ lệ (%)

Bệnh nhân tự ý ngừng thuốc 6 15,79 Không đáp ứng nguyên phát 0 0 Không đáp ứng thứ phát 2 5,26 Tác dụng phụ 0 0 Tài chính 3 7,89 Bác sỹ 5 13,16 Hết thuốc 0 0

45

3.2.1.1. Theo dõi thời gian điều trị của nhóm bệnh nhân nghiên cứu. Bảng 3.13. Thời gian điều trị của nhóm nghiên cứu sau 24 tuần.

Thời gian Số BN (N=38) Số BN ngừng điều trị Lý do ngừng điều trị T0 38 (100%) 0 T4 38 (100%) 0