CHƯƠNG 3 KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.2. TỔNG HỢP CÁC DẪN XUẤT PYRROLO[2,3-b]QUINOXALINE
3.2.1. Khảo sát điều kiện phản ứng tổng hợp pyrrolo[2,3-b]quinoxaline
3.2.1.1. Khảo sát nhiệt độ phản ứng
Để khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ đến hiệu suất, phản ứng điều chế dẫn xuất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ 2-pyrrolidinone (hợp chất A) và o-phenylenediamine
được tiến hành trong ba điều kiện nhiệt độ khác nhau. Quá trình phản ứng được theo dõi bằng phương pháp SKLM.
Kết quả khảo sát:
50oC 70 oC 90 oC
3.2.1.2. Khảo sát thời gian phản ứng
Để khảo sát ảnh hưởng của thời gian đến hiệu suất, phản ứng điều chế dẫn xuất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ 2-pyrrolidinone (hợp chất A) và o-
phenylenediamine được tiến hành ở 90 oC. Quá trình phản ứng được theo dõi dựa vào phương pháp sắc kí lớp mỏng tại các thời gian khác nhau.
Kết quả khảo sát:
3.2.2. Tổng hợp pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ 1,5-diphenyl-2-pyrrolidinone và o-phenylenediamine pyrrolidinone và o-phenylenediamine
Cơng thức cấu tạo
(C)
Phản ứng tổng hợp
Cấu trúc của hợp chất (C) được xác định thơng qua các phương pháp phân tích hiện đại như phổ khối lượng MS, phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR và 13C NMR.
3.2.2.1. Phổ khối lượng MS
Hình 3.2. Phổ khối MS của hợp chất (C)
Phổ khối của hợp chất (C), xuất hiện peak cĩ tỉ số khối lượng/điện tích (m/z) [M+H] + = 394 (peak cơ sở) cĩ cường độ lớn nhất. Peak này phù hợp với khối lượng phân tử của hợp chất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline được tổng hợp pyrrolo[2,3- b]quinoxaline từ 1,5-diphenyl-2-pyrrolidinone và o-phenylenediamine.
3.2.2.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR
Trên phổ 1H-NMR của hợp chất (C) xuất hiện đầy đủ các peak đặc trưng cho các proton cĩ mặt trong phân tử. Trong cơng thức cấu tạo của hợp chất A cĩ nhĩm CH3-CH2- liên kết trực tiếp với –COO–. Peak tương ứng với nguyên tử H của nhĩm CH2 và CH3 này lần lượt là một quartet tại δH 4.32 ppm và một triplet tại δH 1.19 ppm. Độ chuyển dịch hĩa học của peak đặc trưng cho 2 nguyên tử H thuộc CH2 cao hơn peak đặc trưng cho 3 nguyên tử H thuộc CH3 vì nhĩm CH2 liên kết trực tiếp với nguyên tử O cĩ độ âm điện lớn. Peak tương ứng của 4 nguyên tử H trong vịng quinoxaline trong khoảng 7.6 – 8.4 ppm. Ngồi ra, trên phổ 1H-NMR cịn xuất hiện peak tương ứng với 10 nguyên tử H thuộc 2 vịng benzene mono thế trong khoảng δH 7.1 – 7.4 ppm.
Bảng 3.1. Dữ liệu phổ 1H NMR của hợp chất (C)
STT H Độ chuyển dịch hĩa học
(ppm)
Dạng peak
1 1H của vịng benzene 8.40 Doublet of doublet
2 1H của vịng benzene 8.05 Doublet of doublet
3 2H của vịng benzene 7.71 Multiplet
4 8H vịng của benzene 7.37 Multiplet
5 2H của vịng benzene 7.265 Doublet
6 2H của nhĩm CH2 4.32 Quartet
3.2.2.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR
Hình 3.4. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR của hợp chất (C)
Trong phổ 13C-NMR của hợp chất (C), peak tương ứng với nguyên tử C trong nhĩm carbonyl xuất hiện tại δC 163.62 ppm. Ngồi ra, peak nguyên tử C của liên kết C=C và những nguyên tử C thuộc vịng benzen được thể hiện bởi các peak nằm trong vùng δC 105.52 – 155.39 ppm. Ở δC 60.8 ppm và 14.44 ppm xuất hiện peak tương ứng với nguyên tử C của nhĩm CH2 và nhĩm CH3 liên kết với nhau.
3.2.3. Tổng hợp pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ 1,5-diphenyl-2-pyrrolidinone và 4,5-dimethylbenzene-1,2-diamine pyrrolidinone và 4,5-dimethylbenzene-1,2-diamine
Cơng thức cấu tạo
(D)
Phản ứng tổng hợp
Cấu trúc của hợp chất (D) được xác định thơng qua các phương pháp phổ hiện đại như phổ khối lượng MS và phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR và 13C NMR.
3.2.3.1. Phổ khối lượng MS
Hình 3.6. Phổ khối của hợp chất (D)
Phổ khối của hợp chất (D), xuất hiện peak cĩ tỷ số khối lượng/điện tích (m/z) [M+H] + = 422 (peak cơ sở) cĩ cường độ lớn nhất. Peak này phù hợp với khối lượng phân tử của hợp chất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline được tổng hợp từ 1,5- diphenyl-2-pyrrolidinone và 4,5-dimethylbenzene-1,2-diamine.
3.2.3.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR
Trên phổ 1H-NMR của hợp chất (D) xuất hiện đầy đủ các peak đặc trưng cho các proton cĩ mặt trong phân tử. Trong cơng thức cấu tạo của hợp chất (D) cĩ nhĩm CH3-CH2- liên kết trực tiếp với –COO–. Peak tương ứng với nguyên tử H của nhĩm CH2 và CH3 này lần lượt là một quartet tại δH 4.32 ppm và một triplet tại δH 1.20 ppm. Độ chuyển dịch hĩa học của peak đặc trưng cho 2 nguyên tử H thuộc CH2 cao hơn peak đặc trưng cho 3 nguyên tử H thuộc CH3 vì nhĩm CH2 liên kết trực tiếp với nguyên tử O cĩ độ âm điện lớn. Ngồi ra, trên phổ 1H-NMR cịn xuất hiện peak tương ứng với 10 nguyên tử H thuộc 2 vịng benzene mono thế trong khoảng δH 7.24 – 7.80 ppm. Các peak dạng singlet ở 2.52 ppm và 2.48 ppm tương ứng 6 nguyên tử H trong hai nhĩm CH3 liên kết trực tiếp với vịng benzen. Các peak dạng singlet ở δH 7.8 ppm và 8.14 ppm ứng với 2 nguyên tử H của vịng quinoxaline.
Bảng 3.2. Dữ liệu phổ 1H NMR của hợp chất (D) STT H Độ chuyển dịch hĩa học (ppm) Dạng peak 1 1H vịng benzene 8.14 Singlet 2 1H vịng benzene 7.8 Singlet 3 8H vịng benzene 7.35 Multiplet 4 2H vịng benzen 7.25 5 2H của nhĩm CH2 liên kết với O 4.32 Quartet 6 3H của nhĩm CH3 liên kết với vịng benzene 2.52 Singlet 7 3H của nhĩm CH3 liên kết với vịng benzene 2.48 Singlet 8 3H của nhĩm CH3 1.20 Triplet
3.2.3.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR
Hình 3.8. Phổ 13C NMR của hợp chất (D)
Trong phổ 13C-NMR của hợp chất (D), peak tương ứng với nguyên tử C trong nhĩm carbonyl xuất hiện tại δC 163.28 ppm. Ngồi ra, peak của nguyên tử C trong liên kết C=C và những nguyên tử C thuộc vịng benzene được thể hiện bởi các peak nằm trong vùng δC 104.97 – 153.7 ppm. Ở δC 60.19 ppm và 13.96 ppm xuất hiện peak tương ứng với nguyên tử C của nhĩm CH2 và nhĩm CH3 liên kết với nhau và liên kết với nguyên tử O cĩ độ âm điện lớn. Trong cấu tạo của hợp chất C cịn cĩ hai nhĩm CH3 liên kết trực tiếp với vịng benzen, các nguyên tử C ở vị trí này được đặc trưng bởi peak tại δC 20.19 ppm và 29.59 ppm.
3.2.4. Tổng hợp pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ dẫn xuất của 1,5-diphenyl-2-pyrrolidinone và o-phenylenediamine pyrrolidinone và o-phenylenediamine
Cơng thức cấu tạo
(E)
Phản ứng tổng hợp
Cấu trúc của hợp chất (E) được xác định thơng qua các phương pháp phổ hiện đại như phổ khối lượng MS và phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR và 13C NMR.
3.2.4.1. Phổ khối lượng MS
Hình 3.10. Phổ khối của hợp chất (E)
Phổ khối của hợp chất (E), xuất hiện peak cĩ tỷ số khối lượng/điện tích (m/z) [M+H] + = 453 (peak cơ sở) cĩ cường độ lớn nhất. Peak này phù hợp với khối lượng phân tử của hợp chất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline được tổng hợp từ dẫn xuất của 1,5-diphenyl-2-pyrrolidinone và o-phenylenediamine.
3.2.4.2. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H NMR
Trên phổ 1H-NMR của hợp chất (E) xuất hiện đầy đủ các peak đặc trưng cho các proton cĩ mặt trong phân tử. Trong cơng thức cấu tạo của hợp chất (E) cĩ nhĩm CH3-CH2- liên kết trực tiếp với –COO–. Peak tương ứng với nguyên tử H của nhĩm CH2 và CH3 này lần lượt là một quartet tại δH 4.37 ppm và một triplet tại δH 0.88 ppm. Độ chuyển dịch hĩa học của peak đặc trưng cho 2 nguyên tử H thuộc CH2 cao hơn peak đặc trưng cho 3 nguyên tử H thuộc CH3 vì nhĩm CH2 liên kết trực tiếp với nguyên tử O cĩ độ âm điện lớn. Peak đặc trưng cho nhĩm CH3 liên kết trực tiếp với vịng benzene là một singlet tại 2.35 ppm. Ngồi ra, trên phổ 1H-NMR cịn xuất hiện peak tương ứng với 12 nguyên tử H thuộc 2 vịng benzene trong khoảng δH 7.17 – 8.41 ppm.
Bảng 3.3. Dữ liệu phổ 1H NMR của hợp chất (E)
STT H Độ chuyển dịch hĩa học
(ppm)
Dạng peak
1 1H vịng benzene 8.40 Doublet of doublet
2 2H vịng benzene 8.235 Multiplet
3 1H vịng benzene 8.03 Doublet of doublet
4 2H vịng benzen 7.74 Multiplet
5 2H vịng benzen 7.60 Multiplet
6 2H của vịng benzene 7.28 Doublet of doublet
7 2H của vịng benzene 7.18 Doublet
8 2H của nhĩm CH2 liên kết với O 4.37 Quartet 9 3H của nhĩm CH3 liên kết với vịng benzene 2.35 Singlet 10 3H của nhĩm CH3 liên kết với nhĩm CH2 0.88 Triplet
3.2.4.3. Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C NMR
Hình 3.12. Phổ 13C NMR của hợp chất (E).
Trong phổ 13C-NMR của hợp chất (E), peak tương ứng với nguyên tử C trong nhĩm carbonyl xuất hiện tại δC 162.89 ppm. Ngồi ra, peak nguyên tử C của liên kết C=C và những nguyên tử C thuộc vịng benzen được thể hiện bởi các peak nằm trong vùng δC 106.16 – 154.18 ppm. Ở δC 60.56 ppm và 14.02 ppm xuất hiện peak tương ứng với nguyên tử C của nhĩm CH2 và nhĩm CH3 liên kết với nhau. Trong cấu tạo của hợp chất C cịn cĩ một nhĩm CH3 liên kết trực tiếp với vịng benzen, nguyên tử C ở vị trí này được đặc trưng bởi peak tại δC 29.59 ppm.
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 1. Kết luận
Trong quá trình thực hiện đề tài “Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất
pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ các dẫn xuất 1,5-diphenyl-2-pyrrolidinone”, tơi đã
thu được một số kết quả như sau:
- Tổng hợp thành cơng một số dẫn xuất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline từ các dẫn xuất 1,5-diphenyl-2-pyrrolidinone.
- Đã phân tích cấu tạo các dẫn xuất của pyrrolo[2,3-b]quinoxaline bằng các phương pháp phân tích như MS, 1H NMR và 13C NMR.
- Đã ứng dụng thành cơng phản ứng nhiều thành phần để tổng hợp dẫn xuất của 2-pyrrolidinone.
2. Kiến nghị
Do thời gian và phạm vi đề tài nghiên cứu cĩ hạn, thơng qua kết quả đề tài, tơi mong muốn đề tài được phát triển rộng hơn về một số vấn đề như sau:
- Tiếp tục nghiên cứu về phản ứng nhiều thành phần ứng dụng trong tổng hợp hĩa hữu cơ.
- Nghiên cứu tổng hợp thêm các dẫn xuất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline bằng cách thay thế H ở quinoxaline bằng các thành phần khác.
- Nghiên cứu hoạt tính sinh học và các ứng dụng khác của các dẫn xuất pyrrolo[2,3-b]quinoxaline để áp dụng trong ngành hĩa dược.
TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt
[28] Phan Đình Châu, Các quá trình cơ bản tổng hợp hĩa dược hữu cơ, Nhà xuất bản Bách Khoa - Hà Nội.
[31] Bùi Xuân Vững, Bài giảng phân tích cơng cụ, Trường đại học Sư phạm, Đại học Đà Nẵng.
[32] Nguyễn Đình Triệu (1999), Các phương pháp phân tích vật lý ứng dụng
trong hĩa học, Nhà xuất bản Đại học Quốc gia Hà Nội.
[33] Nguyễn Trần Nguyên (2017), Giáo trình Các phương pháp phổ ứng dụng
trong hĩa học, Trường Đại học Sư Phạm Đà Nẵng.
[34] Lê Thị Minh Tâm, 2017. Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của 2- pyrrolidinone. Luận văn thạc sĩ hĩa học, Đại học Sư phạm, Đại học Đà Nẵng, TP.
Đà Nẵng, Việt Nam.
Tiếng Anh
[1] Hamideh Ahankar, Ali Ramazani, Katarzyna Slepokura, Tadeusz và Sang Woo Joo (2016), “Synthesis of pyrrolidinone derivatives from aniline, an aldehyde
and diethyl acetylenedicarboxylate in an ethanolic citric acid solution under ultrasound irradiation”, Green Chemistry, 3582-3593.
[2] Anna Balabani, Dimitra J. Hadjipavlou-Litina, Konstantinos E. Litinas, Maria Mainou, Crystal-Catherine Tsironi, Anastasia Vronteli (2011), “Synthesis
and biological evaluation of (2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-2H-chromen-2-ones as free radical scavengers”.
[3] Saioa Ancizu, Nerea Castrillo, Silvia Pé rez-Silanes, Ignacio Aldana, Antonio Monge, Philippe Delagrange, Daniel-Henry Caignard and Silvia Galiano (2012), “New Quinoxaline Derivatives as Potential MT1 and MT2 Receptor
Ligands”.
[4] Angela, C.; Suhey, P.; Arlene, Y.; Paredes, L.; Montecinos, L.; Llovera, L.; Rodríguez, C. J. Heterocyclic Chem. 2008, 45, 1199.
[5] Olayiwola, G.; Obafemi, C. A.; Taiwo, F. O. African J. Biotechnol. 2007, 6, 777.
[6] Li, J. J. J. organic chemistry. 1999, 64, 8425.
[7] Deshmukh, M. B.; Mali, A. R.; Jadhav, S. D.; Suryawanshi, A. W. Indian
Journal of Chemistry B. 2007, 46, 1211
[8] Jean Guillon, Isabelle Forfar, Hélène Carrié, “Synthesis of new 4-(E)-
alkenylpyrrolo[1,2-a]quinoxaline as antileishmanial agents by Suzuki-Miyaura cross-coupling reactions”
[9] Jean Guillon, Marc Le Borgne, Charlotte Rimbault, Stéphane Moreau, Solène Savrimoutou, Noël Pinaud, SophieBaratin, MathieuMarchivie, SéverineRoche, AndreBollacke, AdaliPecci, LautaroAlvarez, VanessaDesplat, JoachimJose, “Synthesis and biological evaluation of novel substituted pyrrolo[1,2-
a]quinoxaline derivatives as inhibitors of the human protein kinase CK2”.
[10] Stella Manta, Dimitra-Niki Gkaragkouni, Eleni Kaffesaki, Petros Gkizis, Dimitra Hadjipavlou-Litina, Eleni Pontiki, Jan Balzarini, Wim Dehaen, Dimitri Komiotis (2014), “A novel and easy two-step, microwave-assisted method for the
synthesiso of halophenyl pyrrolo[2,3-b]quinoxaline via their pyrrolo precursors. Evaluaion of their bioactivity”.
[12] Hsiang P. Liao, Baltimore và William B. Tuemmler (1963), United States Patent Ofice, 3092638.
[13] P. Singh, V. Dimitriou, R. P. Mahajan và A. W. Crossley (1993), “Double-blind comparison between doxapram and pethidine in the treatment of
postanaesthetic shivering”, Br J Anaesth, 71, 685-688.
[17] Y. Asami, H. Kakeya, R. Onose, A. Yorhida, H. Matsuzaki và H. Osada (2002), “Azaspirene: a novel angiogenesis inhibitor containing a 1-oxa-7-
azaspiro[4.4]non-2-ene-4,6-dione skeleton produced by the fungus Neosartorya sp”, Org. Lett., 4, 2845-2848.
[19] ABU‐HASHEM, Ameen Ali. Synthesis, reactions and biological activity
of quinoxaline derivatives. ChemInform, 2015, 46.32.
[24] Akritopoulou-Zanze, I.; Djuric, S. (2010), “In Synthesis of Heterocycles
via Multicomponent Reactions II”; Orru, R.V.A.; Ruijter, E., Eds. Springer:
[25] Raquel P. Herrara Eugenia Marques-Lopez (2015), “Multicomponent
Reactions: Concepts and Applications for Design and Synthesis”, Wiley-VCH:
Weinheim, Germany, 33, 879-888.
[26] Jeiping Zhu, Qian Wang và Mei-xiang Wang (2014), “Multicomponent
Reaction in Organic Synthesis”, Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 42-46, 60, 271-
277.
[27] A. Strecker (1850), “On the artificial formation of lactic acid and a new
substance homologous to glycine”, Annalen der Chemie und Pharmacie, 75, 27-45.
[29] André Boltjes, Haixia Liu, Haiping Liu và Alexander Dưmling (2017), “Ugi Multicomponent Reaction”, Organic Synthesis, 94, 54.
Webside [11] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/2-Pyrrolidinone. [14] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/doxapram [15] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/piracetam [16] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Ethosuximide [18] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/quinoxaline [20] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/carbadox [21] https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Echinomycin [22] https://www.drugbank.ca/drugs/DB01273 [23] https://vi.wikipedia.org/wiki/Clofazimine [30] https://www.chemguide.co.uk/analysis/chromatography/thinlayer.html
PHỤ LỤC
Hình PL 2. Phổ 13C NMR phĩng to của hợp chất E